Antidepresíva Neočakávané účinky terapie
Eckert, Nadine
Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu sú najčastejšie predpisovanými antidepresívami. Má sa za to, že majú málo vedľajších účinkov a sú dobre znášané. O dlhodobejších účinkoch a vedľajších účinkoch týchto látok sa však vie pomerne málo, aj keď sú už tak dlho k dispozícii.
Novšia literatúra uvádza pozitívne ďalšie účinky selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI), napríklad potenciálny účinok proti demencii, ako aj možné negatívne účinky, ako je zvýšená úmrtnosť u pacientov s nádormi liečených SSRI. Na tohtoročnom kongrese Nemeckej spoločnosti pre psychiatriu a psychoterapiu, psychosomatiku a neurológiu (DGPPN) v Berlíne sa konalo sympózium o účinkoch SSRI, ktoré idú nad rámec antidepresívnej účinnosti - čo môže niekedy znepokojiť pacientov a lekárov, ale niekedy aj prebudiť novú nádej.
DR. rer. nat. Claudia Bartels z kliniky pre psychiatriu a psychoterapiu vo University Medical Center Gцttingen uviedla, že SSRI môžu byť pravdepodobne užitočné pri liečbe demencie. Je dobre známe, že pre tento klinický obraz sú urgentne potrebné účinné terapeutické možnosti. Už dnes žije na svete takmer 50 miliónov ľudí s demenciou, pripomenul psychológ. Očakáva sa, že do roku 2050 tento počet stúpne na viac ako 100 miliónov (1). Štúdie ukazujú, že depresia je spojená so zdvojnásobením rizika demencie (2). Spojenie medzi depresiou v starobe a demenciou je obzvlášť výrazné (3).
Depresia ako rizikový faktor
Ako presne súvisí demencia a depresia, je stále nejasné, vysvetlil Bartels. Je depresia skutočne nezávislým rizikovým faktorom, ktorého zmena by mohla mať pozitívny vplyv na vývoj demencie, alebo existujú iba bežné rizikové faktory? Je depresia akousi prodromálnou formou demencie alebo úplne nezávislou náhodou?
Je dokázané, že SSRI majú tiež antidepresívny účinok u starších pacientov. „Pokiaľ ide o účinok SSRI na amyloidnú patológiu alebo (Alzheimerovu) demenciu, existujú rôzne pozitívne výsledky zo štúdií na zvieratách a predklinických štúdiách, zatiaľ čo klinické testy a registračné štúdie poskytujú protichodné výsledky,“ uviedol Bartels (4–9).
Podľa psychológa sa však často skúmali iba malé vzorky a perspektívnych bolo iba niekoľko štúdií. Liečba SSRI, ktorá zvyčajne trvala iba niekoľko týždňov, sa navyše začala až vtedy, keď už bola zjavná demencia. A podľa Bartelsa sa na hodnotenie kognitívnych výsledkov použil iba test Mini Mental State Test (MMST).
Môže byť opätovné použitie liekov - ako je známe aj zo statínov a NSAID - stále atraktívnou alternatívou aj pri absencii kauzálnej liečby modifikujúcej ochorenie? Účinok by mal veľký klinický význam: K dnešnému dňu neexistuje primárna prevencia demencie, ale sekundárna prevencia, oneskorenie priebehu choroby, je toho názoru, že Bartels je celkom možný. Štúdia už v roku 1987 ukázala, že ak by sa nástup demencie mohol oddialiť o 5 rokov, prevalencia by sa znížila na polovicu (10). Sekundárne preventívne prístupy by mohli začať v štádiu miernej kognitívnej poruchy (MCI). 20% osôb starších ako 60 rokov je postihnutých MCI a u 40% z nich sa v priebehu 3–10 rokov vyvinie demencia (11).
To je vhodný čas na intervenciu, takže Bartels. Spolu s kolegami preto skúmala v skupine Iniciatívy na neuroimaging Alzheimerovej choroby, ako SSRI ovplyvňujú premenu MCI na demenciu u ľudí s depresiou v anamnéze (12). "Dokázali sme preukázať, že SSRI sú spojené s oneskoreným priebehom ochorenia; u pacientov liečených SSRI sa vyvinula demencia neskôr," uviedol Bartels.
Zdrojom údajov bola prospektívna multicentrická observačná štúdia, ktorá sa začala v roku 2004 a zahŕňala viac ako 1 500 účastníkov - zdravých kontrol, ľudí s MCI a ľudí so skorou Alzheimerovou chorobou. Skúmal sa priebeh kognitívnych, klinických, zobrazovacích, biochemických a genetických markerov. Cieľom bolo včasné zistenie Alzheimerovej choroby a vývoj biologických markerov.
Počet účastníkov oprávnených na štúdiu SSRI bol však dosť nízky: celkovo 67 účastníkov s anamnézou depresie dostávalo liečbu SSRI, z toho 38 dlhodobo liečených najmenej 4 roky.
Oneskorenie pri demencii
U pacientov s MCI s depresiou v anamnéze, ktorí boli liečení SSRI dlhšie ako 4 roky, sa demencia prejavila v priemere o 3 roky neskôr ako u účastníkov s depresiou v anamnéze, ktorí boli liečení iným antidepresívom alebo vôbec neboli liečení bol liečený. To platilo aj v porovnaní s pacientmi s MCI bez depresie v anamnéze. Bartels uviedol, že dlhodobé užívanie SSRI by mohlo oddialiť prechod z MCI na Alzheimerovu demenciu, čo by sa však teraz malo v dlhodobej perspektívnej klinickej štúdii potvrdiť.
Poukázala na to, že anamnéza depresie alebo antidepresívnej liečby nemala žiadny vplyv na biomarkery mozgovomiechového moku, ako je amyloid beta alebo tau. Podľa Bartelsa by sa však mohlo ľahko stať, že na zodpovedajúcu detekciu, amyloidový PET alebo meranie priebehu mozgovomiechového moku sú potrebné ďalšie vyšetrovacie metódy. Asociácia môže byť založená aj na inom mechanizme.
Asi 50 - 70% ľudí s depresiou trpí sexuálnou dysfunkciou (pod SSRI alebo napriek tomu kvôli depresii) (13). „Ale na to sa musíte konkrétne spýtať pacienta, len málokto to hovorí sám,“ uviedol Prof. med. Tillman Krьger z kliniky pre psychiatriu, sociálnu psychiatriu a psychoterapiu na Hannover Medical School.
Serotonergný systém je zodpovedný za náladu, poznávanie, kontrolu impulzov a hlavne sexuálnu inhibíciu. Zo všetkých známych receptorov v serotonergnom systéme má sexuálne stimulačný účinok iba receptor 5-HT1A (14). Pohľad na nervové koreláty sexuálnej dysfunkcie pri zobrazovaní pomocou MRI ukazuje, prečo sú SSRI prekážkou sexuálnych funkcií. Po podaní paroxetínu už neurónová aktivita v mozgu nereaguje tak silno na sexuálne podnety - je to vidieť na zníženej BOLD odpovedi (15). Okrem toho sa znižuje dopaminergná aktivita v nucleus accumbens (16).
Antidepresíva môžu mať podľa Krьgera krátkodobé aj dlhodobé účinky na sexuálne funkcie. Zvýšenie sérotonínergného tónu v synaptickej medzere často vedie k sexuálnej inhibícii, ktorá je sprostredkovaná hlavne receptormi 5HT1B, 5HT1C a 5HT2C. Výsledkom je, že počas liečby sa vyskytujú sexuálne dysfunkcie.
Trvalá sexuálna dysfunkcia
Sexuálna dysfunkcia po SSRI (PSSD) - ktorá sa vyskytuje hlavne u mužov - nastáva vtedy, keď po ukončení liečby pretrváva sexuálna dysfunkcia, ktorá sa vyskytla počas liečby. Prieskum na internetovom fóre venovaný téme PSSD s 532 účastníkmi ukázal možný PSSD u 183 účastníkov a veľmi pravdepodobný PSSD u 23 účastníkov, z toho iba 20% tvorili ženy (17). V júni 2019 EMA rozpoznala pretrvávajúcu sexuálnu dysfunkciu po liečbe SSRI a SNRI; niektoré SSRI majú teraz varovný štítok (18).
U žien sa v zriedkavých prípadoch môže vyskytnúť perzistujúca porucha vzrušenia genitálií (PGAD), ktorej etiopatológia a klinické vlastnosti sú zatiaľ málo známe, uvádza Krьger (pozri rámček [19]). Jeho záver: Jediné zvýšenie sérotonergického tónu tlmí negatívne emócie - ale aj pozitívne - a tiež libido a ďalšie sexuálne funkcie. Pacienti by preto mali byť informovaní o možnom trvalom zhoršení sexuality aj po ukončení liečby SSRI.
Krьger povzbudil psychiatrov, aby premýšľali o predpísaní inhibítora PDE-5 mužom so sexuálnou dysfunkciou vyvolanou SSRI: „Psychiatri by s tým určite mali získať skúsenosti.“ Musí však byť vždy zahrnutý aj partner, zdôraznil.
Okrem demencie a sexuálnej dysfunkcie štúdie naznačujú, že SSRI môžu tiež ovplyvňovať kostný metabolizmus. „Ľudia s depresiou vykazujú starnutie kostného systému o 5–10 rokov,“ uvádza prof. Dr. med. Ulrich Schweiger z kliniky pre psychiatriu a psychoterapiu na Lekárskej univerzite v Lübecku. Metaanalýza ukazuje, že depresia je spojená s významne zníženou hustotou kostí v bedrovej chrbtici, stehennej kosti a bedre (18).
Existuje mnoho možných základných mechanizmov: dysregulácia systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky s hyperkortizolizmom, porucha regulácie systému hypotalamus-hypofýza-gonády s nízkymi koncentráciami testosterónu alebo estrogénu, aktivácia imunitného systému so zvýšenými koncentráciami IL-1, IL-6, TNF-alfa, CRP a MCP-1, zmeny správania pri zníženej fyzickej aktivite a zvýšenej konzumácii alkoholu, nikotínu a iných látok - alebo účinky antidepresív.
Štúdie na zvieratách napríklad ukazujú, že sertralín bráni hojeniu kostných defektov v zubnej oblasti (21). Z krátkodobého hľadiska má fluoxetín antiresorpčné účinky, ktoré bránia diferenciácii osteoklastov. Z dlhodobého hľadiska dochádza k sérotonínovému zvýšeniu tonusu sympatiku, ktoré zvyšuje resorpciu kostí a vedie k čistému účinku zhoršenej tvorby kostí a zvýšeného úbytku kostnej hmoty (22). Existuje len málo štúdií o SSRI a hustote kostí u ľudí a týchto niekoľko nepreukazuje žiadny vplyv antidepresív (23). Populačná populačná štúdia z Dánska však ukázala, že liečba SSRI je spojená so zvýšeným rizikom zlomenín (24).
V súhrne možno podľa Schweigera povedať, že depresia je spojená s nižšou hustotou kostí. V štúdiách na zvieratách by antidepresíva mali nepriaznivý vplyv na metabolizmus kostí. U ľudí sú spojené so zvýšenou rýchlosťou zlomenín. Vplyv antidepresív na kostnú denzitu u ľudí nie je istý.
Otázky vyvoláva aj účinok liečby SSRI u pacientov s rakovinou. Potreba je tu: Prof. Dr. med. Kai Kahl z kliniky pre psychiatriu, sociálnu psychiatriu a psychoterapiu na Hannover Medical School uviedol, že 15–25% pacientov s nádormi trpelo závažnou depresiou. Je známe, že psychofarmakologická terapia je účinná u pacientov s rakovinou. Usmernenie S3 o depresii odporúča ponúkať farmakoterapiu antidepresívami, najmä SSRI, pre komorbiditu stredne ťažkej až ťažkej depresívnej poruchy a nádorové ochorenie (25).
Ale: Väčšina látok nie je testovaná na karcinogenitu v schvaľovacích štúdiách. „Test mutagenity nie je v popredí pri bežnom schvaľovacom procese,“ hovorí Kahl.
Serotonergný systém s jeho 5HT receptormi má nielen centrálny význam. Mnoho nádorov má 5HT receptory, ktoré regulujú mitogénnu aktivitu. Serotonín moduluje transdukciu intracelulárneho signálu. Napríklad vystavenie bunkovej línie osteosarkómu serotonínu viedlo k aktivácii mitogénnych faktorov už po 10 minútach (26). Ďalším možným mechanizmom je absorpcia bunkovej glukózy vyvolaná SSRI, pokračuje Kahl. Silnejšie vychytávanie glukózy znamená lepšiu metabolickú aktivitu a tým rýchlejší rast nádoru alebo skoršie recidívy.
Vplyv na progresiu nádoru
Rôzne štúdie priniesli znepokojivé výsledky: Napríklad ženy s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, ktoré užívali SSRI, postupovali podstatne skôr. Autori majú podozrenie, že SSRI menia koncentrácie serotonínu v mikroprostredí nádoru, čo vedie k zvýšenej proliferácii (27). A vo veľkej skupine pacientov s rakovinou prsníka bol príjem SSRI spojený s 27% vyššou úmrtnosťou na rakovinu prsníka (28). Kahl vo svojej vlastnej práci skúmal mitogénnu aktivitu bunkových línií rakoviny vaječníkov a prsníkov po stimulácii SSRI. Nebol tu žiadny negatívny účinok: bunky karcinómu vaječníkov sa významne nerozmnožovali. Okrem toho nedošlo k významnému zvýšeniu absorpcie glukózy v bunkách rakoviny prsníka. Docela upokojujúce, zhodnotil Kahl, ale sú to iba predbežné výsledky, pretože testy prebiehali iba na nádorových bunkách a nie na samotnom nádore.
Na otázku, či má byť pacient s rakovinou prsníka s depresiou liečený SSRI, odpovedal Kahl kladne: Aj keď sa rakovina opakuje, mala by liečba pokračovať, pretože depresia s možnými následkami pre životný štýl a dodržiavanie by sa mala klasifikovať ako oveľa nebezpečnejšia ako liečba SSRI. Nadine Eckert
Literatúra na internete:
www.aerzteblatt.de/lit5019
alebo cez QR kód.
Nežiaduce sexuálne vzrušenie
Perzistentná porucha genitálneho vzrušenia (PGAD) označuje pretrvávajúce sexuálne vzrušenie genitálií a klitorisu po dlhšiu dobu. Postihuje takmer výlučne ženy. Orgazmus neznižuje vzrušenie. Vyskytuje sa bez ohľadu na skutočnú sexuálnu túžbu pacienta. Trvalé sexuálne vzrušenie je v každodennom živote vnímané ako nepríjemné a vytvára značnú úroveň utrpenia. Online prieskum medzi 103 ženami s PGAD zistil, že možnými spúšťačmi sú sexuálna stimulácia, masturbácia, stres a úzkosť. Ženy popisujú tieto pocity ako bolestivé, vrátane dysestézie a alodýnie. U niektorých pacientov sa objavuje bolesť pri močení, príznaky podobné intersticiálnej cystitíde, syndróm nepokojných nôh a pudendálna neuralgia.