Apalutamid Nový antiandrogén pri rakovine prostaty PZ - Pharmazeutische Zeitung

Brigitte M. Gensthaler
28.02.2019 14:00 hod.

Ak sa hodnota prostatického špecifického antigénu PSA zvýši napriek masívnemu potlačeniu syntézy testosterónu gonád, je to indikácia rakoviny prostaty rezistentnej na kastráciu./Foto: Shutterstock/Sherry Yates

apalutamid

Testosterón je najdôležitejším rastovým faktorom pre bunky rakoviny prostaty. Pri nádorovej terapii sa človek snaží do značnej miery potlačiť produkciu hormónov; to sa dosiahne chirurgicky odstránením semenníkov alebo podaním agonistov alebo antagonistov GnRH (chemická kastrácia). Napriek tejto androgénovej deprivácii bude rakovina skôr či neskôr opäť rásť. V tejto situácii sa používajú antagonisti androgénov, ktorí blokujú účinok testosterónu na receptor, napríklad flutamid, bikalutamid a enzalutamid. Vo februári prišiel na trh ďalší antiandrogén, apalutamid.

Apalutamid (Erleada® 60 mg filmom obalené tablety, Janssen) je schválený pre mužov s nemetastázujúcim kastračne rezistentným karcinómom prostaty (nm-CRPC), u ktorých je vysoké riziko vzniku metastáz. Rakovina sa považuje za rezistentnú voči kastrácii, ak postupuje napriek masívnemu potlačeniu syntézy testosterónu gonád, rozpoznateľnej podľa zvýšenia prostatického špecifického antigénu (PSA).

Blokáda androgénového receptora

Apalutamid je perorálne podávaný selektívny inhibítor androgénového receptora (AR), ktorý sa viaže priamo na doménu receptora viažucu ligand, čím bráni testosterónu v dokovaní a ním sprostredkovanej transkripcii. Nový liek znižuje množenie nádorových buniek a zvyšuje apoptózu, a má teda výraznú protinádorovú aktivitu. Jeho hlavný metabolit, N-desmetylapalutamid, stále vykazoval tretinu aktivity in vitro.

Odporúčaná dávka je 240 mg apalutamidu (štyri 60 mg tablety) jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. Ak muž zabudol užiť dávku, mal by si ju čo najskôr vynahradiť a pokračovať v zvyčajnom dávkovacom pláne nasledujúci deň. V prípade závažných vedľajších účinkov je lepšie ho prestať užívať ako vysadiť natrvalo. Možno bude potom potrebné znížiť dávku (180 alebo 120 mg). U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Vysoký potenciál interakcie

Apalutamid môže interagovať s mnohými liekmi, pretože je silným induktorom enzýmov, napríklad CYP 3A4, -2C19 a -2C9, a indukuje transportéry liekov, ako je p-glykoproteín. Môže teda znížiť účinnosť mnohých liekov. Podľa informácií o lieku je potrebné skontrolovať súčasnú súbežnú liečbu na začiatku podávania apalutamidu. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu s warfarínom a kumarínmi podobnými antikoagulanciami.

Je tiež potrebné poznamenať, že terapia depriváciou androgénov môže zvýšiť QT interval srdca. To si vyžaduje starostlivé zváženie, ak sa má apalutamid užívať súbežne s liekmi, ktoré môžu predĺžiť QT interval alebo spustiť torsade de pointes, napríklad antiarytmiká, metadón, moxifloxacín alebo antipsychotiká, ako je haloperidol.

Účinnosť a bezpečnosť sa preukázala v dvojito zaslepenej štúdii III. Fázy SPARTAN (ARN-509-003) u 1 207 mužov s nemetastázujúcim karcinómom prostaty. Muži boli vystavení vysokému riziku metastáz. Dostávali buď apalutamid 240 mg/deň alebo placebo, každé v kombinácii s depriváciou androgénov (lekárska alebo chirurgická kastrácia). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie bez metastáz (MFS).

Podstatne dlhšie prežívanie bez metastáz

Apalutamid významne predĺžil strednú hodnotu MFS na takmer 41 mesiacov v porovnaní so 16 mesiacmi v prípade placeba. Okrem toho sa relatívne riziko vzdialených metastáz alebo smrti znížilo o 70 percent v porovnaní s placebom. Pacienti tiež zaznamenali významné zlepšenie v sekundárnych cieľových ukazovateľoch: čas do metastáz, prežitie bez progresie a čas do symptomatickej progresie. Po prvom postupe muži prežili dlhšie.

Najbežnejšími vedľajšími účinkami boli únava, vyrážky a chudnutie, artralgie a pády. Významnými vedľajšími účinkami sú zlomeniny a hypotyreóza. Miera nežiaducich udalostí vedúcich k prerušeniu liečby v štúdii SPARTAN bola 10,6% v skupine s apalutamidom oproti 7% v skupine s placebom.