Apremilast v liečbe palmoplantárnej pustulózy SpringerLink
Apremilast v liečbe palmoplantárnej pustulózy
Zhrnutie
Ide o sériu prípadov 8 pacientov s palmoplantárnou pustulózou. Títo pacienti boli liečení inhibítorom fosfodiesterázy-4 apremilastom najmenej 2 mesiace v našej ambulancii pre psoriázu v dermatologickom oddelení Univerzity v Innsbrucku. Klinická odpoveď bola porovnaná a zdokumentovaná pomocou skóre IGA (Investigator’s Global Assessment) počas liečby alebo niekoľkých mesiacov. Palmoplantárna pustulóza sa vyznačuje silným negatívnym vplyvom na kvalitu života postihnutých osôb, ako aj odolnosťou voči liečbe a relapsu. Možnosti liečby sú pomerne zriedkavé alebo nie sú schválené. Apremilast je dobrou a bezpečnou možnosťou liečby palmoplantárnej pustulózy.
Abstrakt
Toto je prípad 8 pacientov s palmoplantárnou pustulózou. Títo pacienti boli liečení inhibítorom fosfodiesterázy - 4 apremilastom v našej ambulancii pre psoriázu na dermatologickom oddelení Fakultnej nemocnice v Innsbrucku a klinickú odpoveď sme porovnávali a dokumentovali pomocou skóre Investigator’s Global Assessment (IGA) počas niekoľkých mesiacov. Toto ochorenie sa vyznačuje silným negatívnym dopadom na kvalitu života postihnutých pacientov a rezistenciou na liečbu a vysokou mierou relapsov. Možnosti liečby sú pomerne zriedkavé alebo sú mimo štítku. Apremilast je bezpečný a efektívny terapeutický prístup pri palmoplantárnej pustulóze.
Spätne referujeme o 8 pacientoch (5 podrobne a 3 v krátkom prehľade) s histologicky potvrdenou pustulózou palmoplantaris (PPP), ktorí sú/boli liečení apremilastom, objektivizovaní PPP-IGA (Investigator's Global Assessment: 1-5, zadarmo/takmer zadarmo/mierne/stredne ťažké/ťažké) v 0. týždni a 12. týždni (čiastočne 52. týždeň). Všetkých 8 pacientov bolo predtým liečených UV terapiou a systémovými retinoidmi alebo v kombinácii s UV terapiou. Terapia metotrexátom sa uskutočňovala u 3 pacientov a infliximab u jedného pacienta - vždy až do straty účinku. Uvádzame všetkých pacientov v našej ambulancii so svetelnou terapiou, ktorí trpia histologicky potvrdeným PPP. Čas do odpovede na apremilast, čas do vysadenia, príčina vysadenia, anamnéza fajčenia, komorbidity a demografické údaje sú zhrnuté v tabuľke 1.
Anamnéza, nálezy, terapia a priebeh
Pacient 1 (71 rokov, fajčiar, bez psoriasis vulgaris)
Závažné PPP po dobu 10 rokov, silné bolesti a svrbenie, žiadne postihnutie kĺbov.
Predchádzajúce terapie.
Lokálna terapia, PUVA terapia, acitretín + PUVA, metotrexát a infliximab.
Začiatok apremilastu.
Október 2015 (priebežné pozorovanie, naposledy 06/2020).
Reakcia na bolesť a svrbenie do 2 týždňov, pomalá regresia pustúl a erózie. Erytém a škálovanie existujú v rôznej miere, len občasné mierne svrbenie. Žiadne vedľajšie účinky. Pacient je stále veľmi spokojný s iba 1 epizódou za 5 rokov, ktorú je možné zvládnuť prerušovaným pridávaním UV terapie.
PPP-IGA: týždeň 0: 5, týždeň 12: 3, týždeň 52: 3.
Pacient 2 (67 rokov, nefajčiar, bez psoriasis vulgaris)
Mierne PPP po dobu 8 rokov s rozptýlením, svrbením, žiadnym postihnutím kĺbov.
Predchádzajúce terapie.
Miestna terapia, kúpeľ PUVA, acitretín + PUVA, metotrexát, kyselina fumarová.
Začiatok apremilastu.
November 2015 (priebežné pozorovanie, naposledy 01/2020).
Rýchla reakcia bez vedľajších účinkov. Pacient nemá dlhodobé príznaky (trvanie liečby doteraz 5 rokov). Nezávislý pokus o zníženie na jedenkrát denne viedol k relapsu.
PPP-IGA: týždeň 0: 3–4, týždeň 12: 0, týždeň 52: 0 (obr. 1a, b).
a Kožné zmeny u pacienta 1 pred začiatkom liečby. Kožné zmeny u pacienta 1 po 12 týždňoch liečby apremilastom
Pacient 3 (74 rokov, fajčiar, bez psoriasis vulgaris)
Stredný počiatočný prejav PPP pred 40 rokmi, relaps po dobu 3 rokov, žiadne spoločné postihnutie.
Predchádzajúce terapie.
Miestna terapia, kúpeľ PUVA, acitretín + PUVA.
Začiatok apremilastu.
Júl 2019 (priebežné pozorovanie, naposledy 05/2020).
Počiatočná hnačka po dobu 3 týždňov, ale rýchla, takmer úplná odpoveď.
PPP-IGA: týždeň 0: 3-4, týždeň 12: 0-1.
Pacient 4 (45 rokov, fajčiar, bez psoriasis vulgaris)
Ťažké PPP po dobu 2 rokov, bolesť, žiadne postihnutie kĺbov.
Predchádzajúce terapie.
Miestna terapia, PUVA, acitretín + PUVA, metotrexát.
Začiatok apremilastu.
Október 2019 (priebežné pozorovanie, trvá do júna 2020).
Nepretržitá reakcia na pustuly a erózie, ako aj na bolesť, aktuálny erytém a lupiny, spokojný a plne práceneschopný pacient, žiadne vedľajšie účinky.
PPP-IGA: týždeň 0: 5, týždeň 12: 3.
Pacient 5 (45 rokov, fajčiar, bez psoriasis vulgaris, psoriáza nechtov, artritída)
Ťažké PPP po dobu 18 mesiacov, svrbenie a bolesť, podozrenie na postihnutie kĺbov (oligoartritída, DD [diferenciálna diagnóza]: dna), postihnutie nechtov, fajčiar, zneužívanie alkoholu.
Predchádzajúce terapie.
Miestna terapia, kúpeľ PUVA, acitretín + PUVA.
Začiatok apremilastu.
December 2019 (priebežné pozorovanie, naposledy do júna 2020).
Rýchla reakcia bez vedľajších účinkov, dobrá reakcia na postihnutie nechtov (obr. 2a, b) a bolesti kĺbov.
a Zmeny nechtov u pacienta 5 pred začatím liečby. Zmeny nechtov u pacienta 5 po 12 týždňoch liečby apremilastom
PPP-IGA: týždeň 0: 4, týždeň 12: 1.
Všetci retrospektívne analyzovaní pacienti vykazovali rýchlu odpoveď (počas prvých 2 až 5 týždňov). Museli sme však podať apremilast u 2 ďalších pacientov kvôli vedľajším účinkom (žena, 54 rokov, po viac ako 1 roku napriek IGA-PPP od 0 do 1 kvôli gastrointestinálnym vedľajším účinkom a úbytku hmotnosti; muž, 60 rokov, už predtým spojená psoriasis vulgaris, po 2 mesiacoch kvôli pretrvávajúce hnačky a úbytok hmotnosti) a prerušenie liečby u 1 pacienta z dôvodu sekundárnej straty účinnosti (muž, 41 rokov, po 15 mesiacoch). Musí sa preto tiež poukázať na relatívne vysokú mieru prerušenia liečby apremilastom u 37,5% (3 z celkovo 8 pacientov).
diskusia
Palmoplantárna pustulóza (PPP) je chronická pustulujúca dermatóza, ktorá má nepomerne negatívny vplyv na kvalitu života v súvislosti s postihnutým BSA („povrch tela“). Či už ide o nezávislý subjekt alebo o podtyp psoriasis vulgaris, zostáva kontroverzné. Je zaujímavé, že iba 16 až 30% pacientov súčasne trpí psoriasis vulgaris, čo je v porovnaní s inými formami pustulujúcej psoriázy, ako je generalizovaná pustulárna psoriáza (asociácia s psoriasis vulgaris u 54%) alebo acrodermatitis continua Hallopeau (46%). nižší [1]. Spojenie s psoriatickou artritídou je tiež okolo 30%. Existuje názor, že na zhoršenie tohto ochorenia majú vplyv infekcie a faktory životného štýlu, najmä zneužívanie nikotínu (80% pacientov sú fajčiari) [2]. Palmoplantárna pustulóza je zriedkavé ochorenie s prevalenciou 0,01–0,05%. Vyskytuje sa oveľa častejšie u žien (77%), priemerný vek na začiatku ochorenia je 45,3 rokov [3].
Liečba pacientov s PPP je zložitá a miera odpovede je v porovnaní s psoriasis vulgaris výrazne nižšia. Súčasné terapie zahŕňajú ľahostajné a rôzne topické látky, ktoré sa tiež používajú pri psoriasis vulgaris, UV terapii a systémových retinoidoch, často v kombinácii s UV terapiou alebo metotrexátom. Celkovo sú údaje o liečbe PPP slabé, aj keď existujú jednotlivé prípady, ktoré popisujú aj dobrú odpoveď na PPP pod apremilastom [4,5,6].
Apremilast je inhibítor fosfodiesterázy 4, ktorý reguluje intracelulárnu produkciu zápalových mediátorov, ako sú interleukín (IL) -17, tumor nekrotizujúci faktor-α, IL-23 a protizápalové mediátory, ktoré sa tiež podieľajú na patogenéze psoriázy [7]. Inhibuje PDE (fosfodiesterázu) 4 izoformy zo všetkých 4 podrodín (A1A, B1, B2, C1 a D2), v monocytoch a T-bunkách je zvýšený intracelulárny cAMP (cyklický adenozínmonofosfát) a je aktivovaný transkripčný faktor 1, zatiaľ čo NF- κB (nukleárny faktor „zosilňovač ľahkého reťazca kapa“ aktivovaných B - buniek) je transkripčná aktivita inhibovaná. Apremilast znižuje produkciu interferónu-α a inhibuje produkciu cytokínov T - buniek, ale má malý vplyv na sekréciu imunoglobulínov B - buniek [8].
Výskyt závažných srdcových príhod, malignít a depresie sa pri dlhodobej expozícii apremilastu nezvýšil. Miera závažných infekcií zostala nízka aj pri dlhodobej liečbe. Počiatočné gastrointestinálne príznaky sú najbežnejším vedľajším účinkom. Počas liečby apremilastom sa nevyžaduje rutinné laboratórne sledovanie podľa popisu produktu.
Celkovo, ako už bolo opísané v jednotlivých kazuistikách [4,5,6], ale aj v multicentrickej retrospektívnej analýze s 347 pacientmi [9], vidíme v tomto terapeutickom prístupe k palmoplantárnej pustulóze veľký potenciál. Vyvážený pomer pohlaví je pravdepodobne spôsobený nízkym počtom prípadov. Retrospektívny charakter a malý počet prípadov 8 pacientov sú slabými miestami tejto analýzy.
Na ďalšie objasnenie by boli potrebné perspektívne štúdie.
záver pre prax
V prípade zlyhania liečby lokálnymi alebo lokalizovanými PUVA v kombinácii s retinoidmi je dobrou a bezpečnou (aj keď nie schválenou) možnosťou liečby inhibítor fosfodiesterázy-4 apremilast.
Vzhľadom na nízky výskyt infekcií, srdcových príhod a malígnych ochorení je apremilast tiež možnou alternatívou pre pacientov so špecifickými existujúcimi stavmi.
Pretrvávajúce hnačky počas niekoľkých týždňov s úbytkom hmotnosti (napriek podporným opatreniam) a stratou účinnosti sú jedným z najčastejších dôvodov prerušenia liečby.
literatúry
Twelves S et al (2019) Klinické a genetické rozdiely medzi podtypmi pustulárnej psoriázy. J Allergy Clin Immunol 143 (3): 1021-1026. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.06.038
Miceli A, Schmieder GJ (2019) Palmoplantárna psoriáza. In: StatPearls. Vydavateľstvo StatPearls, Ostrov pokladov