Aromatáza inhibuje kritický inventár

Banys-Paluchowski, Malgorzata; Krawczyk, Natalia; Fehm, Tanja; Müller, Volkmar

inhibuje

V adjuvantnom prostredí sa u postmenopauzálnych pacientov výhodne používajú inhibítory aromatázy v poradí s tamoxifénom. Ktorá z týchto dvoch účinných látok sa použije ako prvá, sa stanoví individuálne. Dokonca aj v premenopauze sa môžu inhibítory aromatázy používať v kombinácii s potlačením vaječníkov.

Každý rok sa v Nemecku rozvinie okolo 70 000 žien v rakovine prsníka (1). V 80–85 percentách prípadov ide o ochorenie pozitívne na hormonálne receptory, ktoré sa zvyčajne lieči endokrinnými disrupciami - bez ohľadu na ďalšie systémové terapeutické prístupy. Ako možnosti liečby je k dispozícii niekoľko tried látok:

  • Inhibítory aromatázy (tiež inhibítory aromatázy = AI),
  • Tamoxifén ako selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM),
  • Fulvestrant tiež ako selektívny downregulátor estrogénových receptorov (SERD)
  • GnRH agonisty na potlačenie vaječníkov.

Inhibítory aromatázy majú pevné miesto v liečbe skorého aj metastatického karcinómu prsníka. V súčasnosti sú k dispozícii tri inhibítory aromatázy tretej generácie:

  • Letrozol,
  • Anastrozol a
  • Exemestan.

Nasledujúci článok vysvetľuje klinický význam inhibítorov aromatázy a súčasné pokyny pre endokrinnú liečbu.

Inhibítory aromatázy bránia poslednému kroku pri premene („aromatizácii“) androgénnych prekurzorov na estrogény vo svalovom a tukovom tkanive. Toto je miesto, kde po menopauze prebieha biosyntéza estrogénu. Nesteroidný AI - anastrozol a letrozol - sa kompetitívne viažu na hemovú zložku aromatázy; steroidný AI exemestan však ireverzibilne deaktivuje enzým.

Tieto látky však dostatočne neznižujú produkciu stradiolu vaječníkov. Blokáda tvorby periférneho estrogénu môže dokonca aktivovať os gonadotropínu v premenopauze a potom nadmernú stimuláciu vaječníkov. Z tohto dôvodu je liečba inhibítormi aromatázy kontraindikovaná u žien pred menopauzou bez ďalšej supresie vaječníkov (chirurgickej alebo liečivej).

Rozsah vedľajších účinkov

Medzi typické vedľajšie účinky AI patria negatívne účinky na kostný systém (tabuľka 1). Zvýšená kostná resorpcia a pokles kostnej denzity zvyšujú riziko osteoporózy. Štúdia ATAC preukázala, že riziko zlomeniny kostí bolo počas liečby anastrozolom významne vyššie ako pri liečbe tamoxifénom. Miera zlomenín počas sledovania po ukončení endokrinnej liečby bola v obidvoch skupinách rovnaká (2).

Súčasné usmernenie S3 pre osteoporózu (www.dv-osteologie.org) preto odporúča zaznamenať ďalšie rizikové faktory (napr. Súbežná liečba kortikosteroidmi, nehybnosť) pred začatím liečby AI a v prípade potreby vykonať základnú diagnostiku s kontrolou hustoty kostí (ale najmä > 60 rokov).

Tabuľka 2 poskytuje prehľad rozumných opatrení na prevenciu a liečbu osteoporózy vyvolanej terapiou.

Ďalej sa myalgia a artralgia často vyskytujú v prvých mesiacoch liečby AI a môžu zhoršiť komplianciu pacienta. Príznaky môžu zlepšiť analgetická liečba nesteroidnými protizápalovými liekmi, úbytok hmotnosti v prípade obezity a fyzická aktivita. Pretože výskyt bolesti kĺbov je najčastejším dôvodom prerušenia liečby, dôležitú úlohu zohráva edukácia a účinné zvládnutie príznakov.

Príznaky menopauzy, ako sú návaly horúčavy, potenie a suchosť pošvy, sa vyskytujú pri liečbe AI menej často ako pri liečbe tamoxifénom.

Riziko tromboembolických príhod a rakoviny endometria je tiež nižšie počas liečby AI ako pri liečbe tamoxifénom.

Endokrinná liečba nemetastázujúceho karcinómu prsníka

Endokrinná terapia je neoddeliteľnou súčasťou adjuvantnej liečby nemetastázujúceho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory. Pracovná skupina pre gynekologickú onkológiu (AGO) považuje za súčasný štandard trvanie liečby päť rokov. Je potrebné zvážiť predĺženie liečby až na desať rokov, najmä ak je zvýšené riziko recidívy.

Tamoxifén je už mnoho rokov štandardom pre ženy pred menopauzou s karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory. AGO Commission Mamma v súčasnosti odporúča adjuvantnú liečbu tamoxifénom päť až desať rokov, pokiaľ je liečba tolerovateľná a pacient je pred menopauzou (www.ago-online.de).

Ak sa pacient počas liečby stane definitívne postmenopauzálnym, v terapii je možné pokračovať ako predĺžené adjuvans s inhibítorom aromatázy (3).

Od zverejnenia údajov z dvoch štúdií fázy III (TEXT a SOFT) sa môžu inhibítory aromatázy použiť aj v premenopauze, ale iba v kombinácii s potlačením vaječníkov. Tieto dve štúdie skúmali významnosť supresie vaječníkov s AI oproti tamoxifénu. Terapia exemestanom významne lepšie znížila riziko relapsu ako liečba tamoxifénom, ale nebolo možné preukázať žiadny vplyv na celkové prežitie (4). Táto možnosť je v súčasnosti opatrne odporúčaná kvôli spektru vedľajších účinkov.

AGO poukazuje na to, že vyššia zhoda s tamoxifénom je účinnejšia ako kombinácia analógu AI + GnRH s obmedzenou zhody.

U postmenopauzálnych žien sú ako možnosti adjuvantnej liečby k dispozícii inhibítory aromatázy a tamoxifén. Okrem „počiatočnej“ liečby (päťročná AI) je možná aj tzv. Prepínacia liečba so zmenou liečby (tamoxifén → AI alebo AI → tamoxifén).

Terapia inhibítormi aromatázy je prínosom najmä pre pacientov so zvýšeným rizikom relapsu (napríklad pozitívnych na uzliny); V tomto kolektíve uprednostňuje AGO Mamma Commission pri rozhodovaní o liečbe prepnutím liečbu AL.

Jednou skupinou, u ktorej by sa mohol preukázať jasný prínos prvotnej liečby AI, sú ženy s invazívnymi lobulárnymi karcinómami (5).

Ďalej u vysoko rizikových pacientov po piatich rokoch prechodu na inú liečbu je vhodné pokračovať v endokrinnej liečbe, pričom celková dĺžka liečby AI by nemala presiahnuť päť rokov (6, 7).

Pacientom, ktorí dostávajú päťročnú liečbu tamoxifénom, môže byť ponúknutá rozšírená adjuvantná liečba (EAT) s AI (6).

V súčasnosti nie je jasné, či ženy, ktoré sú päť rokov „vopred“ liečené inhibítorom aromatázy, budú mať prospech z rozšírenej adjuvantnej liečby tamoxifénom; V prípade potreby je možné o tom diskutovať, ak existuje zvýšené riziko recidívy (6).

Endokrinná liečba metastatického karcinómu prsníka

AGO komisia Mamma odporúča, ak je to možné, určiť stav receptorov pre metastázy. V niektorých prípadoch dôjde v priebehu ochorenia k zmene biológie nádoru (8). Endokrinná terapia je na prvom mieste u pacientov s ochorením negatívnym na HER2-negatívne receptory. Výnimkou sú ženy s vysokým remisným tlakom v dôsledku život ohrozujúcich alebo silne symptomatických metastáz, pre ktoré by sa kvôli rýchlejšej reakcii na liečbu mala uprednostniť chemoterapia.

V premenopauze je prvou liečbou vypnutie funkcie vaječníkov pomocou analógov GnRH v kombinácii s tamoxifénom. Je tiež možná monoterapia tamoxifénom. Ďalšou možnosťou je kombinácia inhibítorov aromatázy s potlačením vaječníkov.

V postmenopauze sa môžu okrem inhibítorov aromatázy použiť aj tamoxifén a fulvestrant. Výber terapie v podstate závisí od predchádzajúcich terapií (tabuľka 3).

Pacienti, ktorí dostávali tamoxifén ako adjuvans alebo ktorí nedostávali endokrinnú liečbu, majú byť v prvom liečebnom kroku liečení nesteroidnými inhibítormi aromatázy (letrozol/anastrozol) v súlade s odporúčaniami AGO.

Ak sa inhibítor aromatázy už používal v adjuvans, mal by pacient dostávať fulvestrant alebo tamoxifén s dlhým intervalom bez liečby (> 12 mesiacov).

Ak je interval bez liečby krátky, AGO odporúča liečbu prvej voľby s inhibítorom steroidných aromatáz exemestanom v kombinácii s inhibítorom mTOR everolimus. V štúdii BOLERO2 sa v porovnaní s monoterapiou exemestanom významne zlepšilo prežívanie bez progresie (9). Spektrum vedľajších účinkov everolimu zahŕňa mukozitídu, infekcie, zhoršenú glukózovú toleranciu, zmeny v krvnom obraze a pneumonitídu. Profylaxia stomatitídy má mimoriadny význam. Pacienti by mali byť poučení o jemnej zubnej hygiene, ústnych vodách a vyhýbaní sa veľmi horúcim alebo kyslým jedlám.

Perorálny inhibítor CDK4/6 palbociklib je nový liek, ktorý bol nedávno v USA schválený na liečbu prvej línie liečby rakoviny prsníka pozitívnej na hormonálne receptory pozitívne na HER2 v kombinácii s letrozolom. Štúdia PALOMA-1 preukázala významné zvýšenie intervalu bez progresie u žien, ktoré dostávali letrozol a palbociklib v porovnaní s monoterapiou letrozolom (10). Perorálna liečba palbociklibom je dobre tolerovaná. Táto možnosť liečby je v súčasnosti k dispozícii iba pacientom v Nemecku ako súčasť štúdií. ▄

DOI: DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.03

DR. med. Malgorzata Banys-Paluchowski

Dámska klinika, Kath. Marienkrankenhaus Hamburg, Hamburg

DR. med. Natália Krawczyková
Prof. Dr. med. Tanja Fehm
Univerzitná ženská klinika Dьsseldorf, Dьsseldorf

Prof. Dr. med. Volkmar Müller
Gynekologická klinika a poliklinika, Fakultná nemocnica
Hamburg-Eppendorf, Hamburg

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor Banys-Paluchowski vyhlasuje, že žiadny
Existujú konflikty záujmov. Fehm prijal poplatky za prednášky od spoločností Novartis, Pfizer, AstraZeneca a Roche.