Atypické neuroleptiká - farmaceutická kritika - uverejnené online
Atypické neuroleptiká
Prehľad
Nasledujúci prehľad je zameraný na pokus o zhodnotenie hodnoty takzvaných atypických neuroleptík so zvláštnym zreteľom na farmakoterapiu schizofrenických porúch.
Všeobecne je skupina látok s neuroleptikami v súčasnosti určite voľbou terapie pre schizofrenické poruchy, aj keď nadšenie od jej zavedenia v 50. rokoch minulého storočia mohlo trochu utíchnuť. Nesporná účinnosť, pokiaľ ide o (produktívne) psychotické príznaky, je vyvážená nedostatočným účinkom na negatívne príznaky alebo na kognitívne poruchy, rezistenciou na liečbu a rôznymi nežiaducimi účinkami. Neuroleptici sa pri dlhodobej liečbe osvedčujú aj z hľadiska ochrany pred relapsom; predovšetkým však nežiaduce účinky zhoršujú akceptáciu zo strany liečených. Včasná liečba má priaznivý vplyv na ďalšiu prognózu; Zatiaľ neliečení pacienti celkovo lepšie reagujú na neuroleptické lieky, sú však citlivejší aj na extrapyramídové poruchy
Celkovo sú však neuroleptiká jedno conditio sine qua non pri liečbe schizofrenických porúch s prihliadnutím na komplementárne psychoterapeutické a psychosociálne prístupy. (1) Medzi nimi dosahujú dokázaný a relevantný prínos kognitívne terapie, behaviorálna terapia a psychoedukačná rodinná starostlivosť.
Čo sú atypické neuroleptiká?
Už niekoľko rokov sa neuroleptiká označujú ako „atypické“, ktoré sa líšia od „bežných“ neuroleptík, ako je haloperidol (Haldol® atď.) menej extrapyramídových vedľajších účinkov a zvýšená účinnosť v prípade negatívnych príznakov by mali rozlišovať. (Podrobnosti o pozitívnych a negatívnych príznakoch nájdete nižšie v časti „Mínusové príznaky“.)
Je to heterogénna skupina. Klozapín (Leponex®) možno nazvať prototypom. Je to látka, ktorá je nielen zďaleka najlepšie zdokumentovaná v rámci tejto skupiny, ale je tiež považovaná za najúčinnejšiu. Sú štrukturálne a farmakologicky úzko spojené s klozapínom Olanzapín (Zyprexa®) a Kvetiapín (Seroquel®). Risperidón (Risperdal®) je tiež pomerne dobre zdokumentovaná látka, ale má mierne odlišné vlastnosti. Amisulprid (Solian®), derivát známeho sulpiridu (Dogmatil®), sa významne líši od ostatných látok v skupine. Ďalšie atypické neuroleptiká, ako je ziprasidón, ešte neboli do Švajčiarska zavedené.
To, že tieto látky spĺňajú požiadavku priaznivejšieho pomeru účinnosti a vedľajších účinkov ako „konvenčné“ neuroleptiká, sa dosiaľ zistilo iba čiastočne. Koniec koncov, to je považované za dokázané, že atypické neuroleptiká menej extrapyramídových porúch príčina. Väčšina tiež neindukuje významnú hyperprolaktinémiu. V iných oblastiach - ako napríklad negatívne príznaky alebo kognitívne poruchy - sa zatiaľ nepreukázala jasná skupinová výhoda. Štúdia, ktorá vyvolala poriadny rozruch, dokonca všeobecne spochybňuje výhody atypických neuroleptík, je však nepravdepodobné, že úplne splní metodické kritériá. (2)
Aj otázka ktorá Mechanizmy činnosti „atypia“ je založená, nemožno na ňu odpovedať jednotne alebo presvedčivo. Všeobecne možno konštatovať, že neuroleptiká sú antagonistami dopamínových D2 receptorov v mezolimbickom systéme (hlavný účinok), ako aj v nigrostriatálnom systéme (vrátane extrapyramídových vedľajších účinkov).
Ďalšie vysvetlenie je založené na mechanizme „hit-and-run“, to znamená, že atypické neuroleptiká by sa opäť rýchlejšie disociovali od obsadených receptorov. To by umožnilo prerušovanú endogénnu aktivitu dopamínu v nigrostriatálnom systéme a tým znižovalo zodpovedajúce vedľajšie účinky. (3)
Distancia kriviek závislosti účinku od dávky pre antipsychotické účinky alebo extrapyramídové vedľajšie účinky by potom mala byť atypická. Vysoké dávky atypických neuroleptík však spôsobujú extrapyramídové poruchy rovnako často ako bežné látky. Iba s klozapínom nie je možné dosiahnuť obsadenie receptorov potrebné pre extrapyramídové príznaky, a to ani pri najvyšších dávkach.
Jednotlivé látky
Novšie atypické neuroleptiká boli podrobne diskutované v predchádzajúcich vydaniach tohto časopisu; tu je potrebné uviesť iba súhrnný prehľad.
Profil väzby kvetiapínu (Seroquel®) na receptor je tiež rôznorodý. (6)
Spočiatku sa dá očakávať sedácia a niekedy - v dôsledku blokovania adrenergných a 1 receptorov - ortostatáza. Z tohto dôvodu sa odporúča titrácia dávky od 50 mg denne do 300 až 400 mg denne. Kvôli krátkemu polčasu (okolo 7 hodín) sú potrebné dve alebo tri dávky denne. Podľa metaanalýzy publikovanej v roku 1999 sa kvetiapín (analogický k olanzapínu a risperidónu) preukázateľne vyrovná konvenčným neuroleptikám z hľadiska požadovaného účinku a je lepší z hľadiska extrapyramídových porúch. (7) Spektrum vedľajších účinkov do značnej miery zodpovedá spektru olanzapínu; hyperprolaktinémia sa neočakáva, ale prírastok hmotnosti. Pre kvetiapín boli tiež opísané jednotlivé prípady predĺženia QTc a neutropénie.
| Risperidón |
S risperidónom (Risperdal®) sa dá očakávať iba niekoľko extrapyramídových porúch v rozmedzí dávok 2 - 4 mg/deň, ktoré sa dnes odporúčajú, na rozdiel od oveľa vyšších dávok (8 - 12 mg/deň), ktoré sa užívali na začiatku (8), ale žiadne prinášajú klinické výhody. (9) Risperidón sa preukázal ako jediný z atypických neuroleptík v nízkych dávkach (1 mg denne) aj u pacientov s demenciou. Prírastok hmotnosti je častejší u risperidónu ako u konvenčných neuroleptík, ale významne menej ako u iných atypických neuroleptík. Časté sú však aj sedácia, orthostáza a tachykardia. Hyperprolaktinémia sa tiež pozoruje pomerne často, aj keď jej klinický význam je kontroverzný. Je možné predĺženie času QTc a (zjavne veľmi zriedkavý) vývoj cukrovky.
Amisulprid (Solian®) je v porovnaní s inými atypickými neuroleptikami dokumentovaný pomerne skromne. (10) Výrobca odporúča pri akútnych schizofrenických poruchách používať 400 až 800 mg/deň. Droga bola testovaná vo veľmi rozdielnych dávkach a vo vysokých dávkach (800 - 1 000 mg/deň) je považovaná za rovnocennú s konvenčnými neuroleptikami, pokiaľ ide o plusové príznaky. (11) V dvojito zaslepenej štúdii sa zistilo, že denné dávky 50 až 300 mg majú priaznivý vplyv na negatívne príznaky. (12) Amisulprid zjavne spôsobuje extrapyramídové poruchy menej často ako haloperidol, ale častejšie hyperprolaktinémiu. Pozoroval sa prírastok hmotnosti, gastrointestinálne príznaky, hypotenzia, epileptické záchvaty a izolované prípady predĺženia QTc.
Jednotlivé otázky
S nejednotnou definíciou v tomto ohľade až 40% pacientov s konvenčnými neuropletikami vykazuje pretrvávajúce psychotické príznaky a až 60% má významné zvyškové príznaky. Najmenej 30% z týchto ľudí a podľa novších štúdií dokonca až 70% (najmä pri dlhšej dobe liečby) má úžitok z klozapínu. (13) Pre novšie látky (olanzapín, risperidón) existujú analogické prvé indikácie, ale v žiadnom prípade nepresvedčivé dôkazy. Toto celkové hodnotenie bolo nedávno potvrdené v ďalšej metaanalýze. (Lit)
V prípade schizofrenických porúch možno pozitívne/plus príznaky odlíšiť od negatívnych/mínusových symptómov. The Pozitívne príznaky pripisujú sa okrem iného: halucinácie (najmä vo forme počutia hlasov alebo vytvárania myšlienok), klam (ako klamné vnímanie alebo myšlienka, ako šírenie myšlienok, inšpirácia, odňatie), bizarné správanie a formálne poruchy myslenia (od uvoľnenia asociácií po úplný rozpad/nekonzistentnosť myšlienok) ). The Mínusové príznaky Zahŕňa okrem iného sploštenie afektu, ochudobnenie jazyka (čo sa týka formy aj obsahu), zníženú motiváciu a sociálny ústup.
Jasné hodnotenie liečivej účinnosti neuroleptík sťažuje terminologická nepresnosť: Spravidla sa musí rozlišovať medzi „primárnymi“ mínusovými príznakmi (v užšom zmysle deficitu alebo zvyškovými príznakmi), to znamená v dôsledku samotných pozitívnych príznakov, od vedľajších účinkov lieku. (vrátane extrapyramídových porúch), dysforické alebo depresívne nálady alebo psychosociálna deprivácia. Klozapín má priaznivý účinok v porovnaní s haloperidolom, ale to je nakoniec dôsledok výrazne výraznejších (sekundárnych) negatívnych symptómov pri haloperidole. (15) V celkovom hodnotení sa zlepšenie pri klozapíne týka iba sekundárnych negatívnych symptómov v iných štúdiách. (13) Podobné obmedzenia majú aj štúdie olanzapínu a iných atypických neuroleptík.
Kognitívne poruchy
U 40 až 60% pacientov so schizofrenickými poruchami možno preukázať merateľné neuropsychologické deficity (najmä pozornosť a koncentrácia, domáci a výkonný výkon). U bežných neuroleptík sa objavujú ďalšie kognitívne poruchy. Klozapín na druhej strane zlepšuje jednotlivé kognitívne funkcie (16), čo sa však nereplikuje vo všetkých štúdiách. (17) Zatiaľ sa dá len predpokladať, že nové atypické neuroleptiká „sľubujú zlepšenie kognitívnych funkcií“. (Lit)
Tardívna dyskinéza
Neskoré extrapyramídové poruchy sa môžu vyskytnúť po troch až šiestich mesiacoch liečby neuroleptikami, sú však zvyčajne výsledkom dlhoročnej liečby; v závislosti na diagnostickej hranici okolo 30% po piatich rokoch a okolo 50% po desiatich rokoch. Preto sú potrebné adekvátne dlhodobé štúdie, ktoré nie sú k dispozícii pre novšie atypické neuroleptiká. Predpokladá sa však, že tardívne dyskinézy sa vyskytujú skôr, keď sa už skoré dyskinézy prejavia. Naopak zostáva otázne, či menej skorých extrapyramidových porúch - ktoré sú celkom potvrdené novšími atypickými neuroleptikami - umožňuje dospieť k záveru, že riziko tardívnej dyskinézy je nižšie. Tardívna dyskinéza sa zriedka vyskytuje pri klozapíne.
Tardívna dyskinéza sa môže časom meniť, ale len zriedka úplne vymiznú. Dokumentovaná účinná liečba nie je k dispozícii: „Prevencia je najlepšia liečba“. Ako už bolo spomenuté, pri prechode na klozapín je niekedy možné dosiahnuť zlepšenie. Existujú podobné indikácie pre olanzapín, v menšej miere pre risperidón.
Poruchy metabolizmu
Prírastok hmotnosti a poruchy metabolizmu glukózy alebo lipidov priťahujú čoraz väčšiu pozornosť. Prírastok hmotnosti je výrazný pri klozapíne, ale sotva menej pri olanzapíne a kvetiapíne, risperidón zaujíma strednú pozíciu. Hyperlipidémie sa pozorujú pri klozapíne, olanzapíne a kvetiapíne. Všeobecne je výskyt cukrovky zvýšený u osôb so schizofrenickými poruchami. Existuje podozrenie, že klozapín a olanzapín sú príčinou hyperglykémie alebo diabetes melltius častejšie ako kvetiapín a risperidón.
Okrem galaktorey je hyperprolaktinémia spojená aj s menštruačnými poruchami a sexuálnymi dysfunkciami. U klozapínu, olanzapínu a pravdepodobne aj kvetiapínu možno očakávať prinajlepšom prechodné zvýšenie, u amisulpridu alebo risperidónu naopak dôjde k podobnému jasnému, od dávky závislému a stálemu zvýšeniu hladín prolaktínu ako u bežných neuroleptík.
Geriatrické úvahy
U starších ľudí so schizofrénnymi poruchami sa predpokladá, že atypické neuroleptiká budú mať rovnaký účinok ako vysoko účinné konvenčné látky. Jedna výnimka: Clozapín už nie je k dispozícii kvôli svojmu širšiemu, primárne anticholinergickému spektru vedľajších účinkov. V prípade demencie je oficiálne schválený iba risperidón ako „časovo obmedzený farmakoterapeutický doplnok“. „Choďte pomaly a zostaňte na nízkej úrovni“ zostáva v platnosti; optimálna dávka risperidónu je 1 mg (demencia) alebo 2 mg denne (schizofrenické a schizo-afektívne poruchy). Pri týchto dávkach sa takmer nedá očakávať žiadne predĺženie QTc času. Pre tardívnu dyskinézu je rizikovým faktorom nielen trvanie neuroleptickej liečby, ale aj vek; s vekom sa však zvyšuje prevalencia spontánnej dyskinézy.
Pokiaľ majú atypické neuroleptiká tiež sedatívny účinok, môžu byť užitočné pri akútnej liečbe agitovanosti, úzkosti alebo nespavosti. Účinné zníženie pozitívnych symptómov sa pravdepodobne u väčšiny pacientov úplne rozvinie až po niekoľkých týždňoch. Časy sú však dosť odlišné; Po dvoch až šiestich týždňoch by sa mal obvykle dosiahnuť maximálny účinok. Nie je jasné, či v tejto súvislosti existujú skutočné rozdiely medzi rôznymi Susbtanzen.
Niekedy vyjadrený klinický dojem, že nové atypické neuroleptiká sú menej (rýchlo) účinné pri akútnych psychotických, rozrušených stavoch, sa nedá potvrdiť v štúdiách: (19) Kombinácia 2 mg risperidónu v tekutej forme a 2 mg lorazepamu (Temesta®) je Podobná účinnosť ako intramuskulárna injekcia 5 mg haloperidolu a 2 mg lorazepamu do 30 - 60 minút po perorálnom podaní. Podobne sa priemer 15 mg olanzapínu po troch dňoch významne nelíši od priemeru 15 mg haloperidolu, pokiaľ ide o účinok u ľudí s rozrušenými príznakmi. (Lit)