Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek

Kühn, Wolfgang; Walz, Gerd

Zhrnutie
Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek
Úvod: Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek (ADPKD) je jednou z najbežnejších dedičných chorôb, ktorá postihuje 4 až 6 miliónov pacientov na celom svete. Mutácie v génoch PKD1 alebo PKD2 vedú k cystám obličiek, ktoré spôsobujú zlyhanie obličiek v konečnom štádiu po dobu 50 rokov. Metódy: Selektívny prehľad literatúry. Výsledky: ADPKD je systémové ochorenie s rôznymi extrarenálnymi prejavmi vrátane intrakraniálnych a aortálnych aneuryziem, chlopňových abnormalít, divertikulózy a cýst v pečeni a pankrease, ako aj renálnych komplikácií, ako je hypertenzia, syndrómy chronickej bolesti, tvorba zubného kameňa, a infekcia, krvácanie alebo prasknutie cýst, na čo je potrebné mať predovšetkým na pamäti Diskusia: Donedávna terapia spočívala v antihypertenznej liečbe a zvládaní komplikácií. Koncom roka 2006 bola zavedená farmakologická liečba zameraná na spomalenie progresie ADPKD odvodená z úspešnej liečby na zvieracích modeloch.
Dtsch Arztebl 2007; 104 (44): A 3022-8
Kľúčové slová: polycystické ochorenie obličiek, molekulárna medicína, genetická mutácia, renálna insuficiencia, diagnostika, diferenciálna diagnostika

Cystové infekcie
Infekcia jednotlivých cýst je častou komplikáciou ADPKD. Pretože cysty zvyčajne nesúvisia s močovými cestami, môžu byť infekcie cyst sprevádzané nálezom sterilného moču. E. coli a ďalšie gramnegatívne zárodky patria medzi najčastejšie patogény, tak ako pri typických infekciách močových ciest. Niektoré antibiotiká, najmä aminoglykozidy, však prenikajú do cýst zle a nedosahujú dostatočnú koncentráciu v cystovej tekutine (9). V klinickej praxi sú výhodné chinolóny, pretože majú dobrú penetráciu cyst. Liečba opakujúcich sa alebo konzervatívne nekontrolovateľných infekcií je zložitá. Infikované cysty sa často nedajú s istotou lokalizovať rádiologicky, takže je občas nevyhnutná nefrektómia. Nefrolitiáza sa vyskytuje u 20 až 30% pacientov s ADPKD. Často slabá koncentrácia a polyúria, ktoré majú nízku koncentráciu, však majú klinicky vedľajšiu úlohu.

Von Hippel Lindauov syndróm
Pre autozomálne dominantné dedičstvo syndrómu Von Hippel-Lindau (VHL) je charakteristická kombinácia hemangioblastómov - najmä v sietnici a malom mozgu -, karcinómov obličkových buniek a občasného výskytu phochromocytómov (12). V počiatočných štádiách sa môžu vyskytnúť prekancerózne cysty obličiek, ktoré vedú k rozšíreniu obličiek a ktoré môžu byť klamne podobné ADPKD. Pri syndróme VHL sa nepozoruje obmedzenie funkcie obličiek. Rodinná anamnéza, ktorá v ranom veku často poukazuje na nádory, je priekopnícka, často sa však vyskytujú aj spontánne mutácie.

Tuberózna skleróza
Autozomálna dominantná tuberózna skleróza sa vyskytuje s frekvenciou 1: 5 000 až 10 000 a je spôsobená mutáciami v géne TSC1 alebo TSC2 (13). Najmä mutácie TSC2, ktoré sa nachádzajú v bezprostrednej blízkosti génu PKD1 na chromozóme 16, vedú k polycystickým zmenám obličiek, ktoré sú podobné ADPKD. Angiomyolipómy obličiek, angiofibrómy, retinálne hamartómy a benígne neurokutánne tumory umožňujú diferenciáciu.

Autozomálne recesívne polycystické ochorenie obličiek
Autozomálne recesívne polycystické ochorenie obličiek (ARPKD) je založené na mutácii génu PKHD1. Zvyčajne sa prejavuje perinatálne a okrem hyperechoických obličiek s občasnými kortikálnymi cystami sa vyznačuje pľúcnou hypopláziou a portálnou fibrózou (1). V jednotlivých prípadoch sa diagnóza stanoví až v neskorom dospievaní (e12).

Nefronophthisis
Mutácie v 6 rôznych génoch (NPHP1 až NPHP6) spôsobujú autozomálne recesívne ochorenie. Je charakterizovaná tvorbou cýst na kortikomedulárnom spojení bez výrazného zväčšenia obličiek a zvyčajne vedie k terminálnemu zlyhaniu obličiek pred 20. rokom života (1, 14). Charakteristické sú početné extrarenálne prejavy ako retinitis pigmentosa, cerebelárna ataxia, okulomotorická apraxia a hepatomegália (tabuľka).

Medulárne cystické ochorenie obličiek
Autozomálne dominantné medulárne cystické ochorenie obličiek (MCKD) je spôsobené mutáciami v MCKD1 alebo MCKD2 (proteín Tamm-Horsfall); génová mutácia na chromozóme 1q21, na ktorej je založená MCKD1, zatiaľ nie je známa. Pretože terminálne zlyhanie obličiek sa vyskytuje vo veku 30 až 60 rokov, je často ťažké odlíšiť toto ochorenie od ADPKD. Je za ňu však zodpovedných 95% všetkých chorôb ADPKD (15, 16). PKD1 a PKD2 sú lokalizované na chromozómoch 16 a 4 a kódujú dva proteíny polycystín-1 a polycystín-2. Polycystín-1 je veľký, membránou ukotvený proteín s približne 4 330 aminokyselinami (14, 15, e13). Jeho presná funkcia nie je známa. Polycystín-1 interaguje s polycystínom-2 (e15, 16). Polycystín-2 je vápnikopriepustný iónový kanál rodiny TRP (16) a nachádza sa tak na plazmatickej membráne, ako aj v endoplazmatickom retikule (ER). V ER podporuje vyprázdňovanie ER vápnikových zásob po stimulácii receptorov v plazmatickej membráne (e17).

PKD1/PKD2 vyradené ústa
Experimenty s deléciou („knockout“) u myší preukázali význam PKD1 a PKD2 v patogenéze ADPKD (17, 18, e18–21). Je zaujímavé, že ochorejú iba homozygotné zvieratá, zatiaľ čo heterozygotné zvieratá vykazujú pomerne nenápadný priebeh (e18). Protirečenie ľudským chorobám vysvetľuje takzvaná teória dvoch zásahov (18, 19). Potom - podobne ako gény potlačujúce nádor - sa najskôr zárodočná mutácia dedí od jedného z rodičov (obrázok 1). Iba tubulárne bunky, v ktorých dôjde k druhej, somatickej mutácii, majú potenciál vytvárať cysty. Táto teória môže vysvetliť, prečo sa cysty vyvíjajú iba u 1% všetkých nefrónov.

Ciliárna hypotéza tvorby cyst
Takmer všetky bunky cicavcov majú mihalnice. Riasinková hypotéza (20) vznikla pred viac ako 10 rokmi analýzou cystickej myši orpk („myš s polycystickými obličkami Oak Ridge“). Tento myšací model nesie mutáciu v esenciálnom ciliárnom proteíne (21). Vychýlenie monocílie prúdom tekutiny vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie vápnika v tubulárnych bunkách (22, e22) (obrázok 2). Ak je polycystín-1 mutovaný alebo polycystín-2 inhibovaný, k tomuto zvýšeniu vápnika nedochádza (e23). Predpokladá sa, že polycystínový komplex tvorí mechanosenzor, ktorý sa aktivuje ciliárnym pohybom. Stále nie je jasné, ktoré bunkové programy sú tým spustené. Prvé objavy naznačujú, že mihalnice sú dôležité pre priestorové usporiadanie tubulárnej epiteliálnej bunky.

Konflikt záujmov
DR. Kьhn dostal poplatky za prednášky od spoločnosti Novartis. Walz je vedúcim klinického skúšania (LKP) v štúdii o účinnosti Certicanu v ADPKD vykonanej spoločnosťou Novartis a pracuje ako konzultant pre Novartis.

Rukopisné dáta
Snímané: 5. marca 2007, akceptovaná revidovaná verzia: 10. júla 2007