BCR-ABL negatívne myeloproliferatívne neoplazmy - strana 2 z 2 - časopis Galenus

Myelofibróza (MF)

Ide o ochorenie kostnej drene charakterizované tvorbou vláknitého tkaniva podobného jazvám, ktoré ovplyvňuje normálnu tvorbu krviniek.

etiopatogenéza

MFP sa považuje za zreteľný NMP a v závislosti od stupňa fibrózy kostnej drene sa dá rozdeliť na: skorý MF (prefibrotický MF) a pokročilý MF, čo je štádium samotného MFP.

PV aj TE môžu postupovať do oboch MF (nazývaných MF po PV alebo MF po TE alebo sekundárne MF). Sekundárny MF nie je klinicky odlišný od primárneho MF.

negatívne

V počiatočných štádiách kolagénové vlákna takmer neexistujú a väčšina pacientov nejaví známky ani príznaky. Skorá myelofibróza je charakterizovaná benígnymi prejavmi. Skorý MF môže byť tiež podobný PV a TE, pretože môže dôjsť k zvýšeniu krvných elementov, vylúčenie tohto nálezu je dôležité pri stanovení diagnózy.

Pre pokročilé fázy MF sú charakteristické retikulínové usadeniny a organizácia kolagénových vlákien v hrubých zväzkoch. Vláknité tkanivo nakoniec vyplní kostnú dreň, v dôsledku čoho je kostná dreň menej schopná produkovať krvné bunky a krvné bunky nemôžu správne rásť. Vďaka tomu sa slezina a niekedy aj pečeň snažia prevziať funkciu kostnej drene a zväčšia sa. Toto ochorenie sa v skutočnosti predtým nazývalo myeloidná metaplázia s myelofibrózou (MMM), a to práve preto, že slezina sa na pozadí spinálnej fibrózy mení na hematopoetický orgán. Pacienti majú často veľa príznakov spôsobených zväčšenou slezinou a nízkym počtom krviniek.

Zrýchlená fáza FM je fázou prechodu na akútnu myeloidnú leukémiu, ktorá sa vyznačuje zvýšeným percentom pľuzgierov (10 - 19%).

Príznaky sú spôsobené splenomegáliou, anémiou a zápalovými procesmi. Zápal zase spôsobuje výskyt ústavných príznakov, ako je horúčka, nočné potenie a svrbenie [11].

Splenomegália je takmer univerzálna (> 80%) s miernym až masívnym rastom. Zväčšená slezina spôsobuje bolesti brucha, brušné ťažkosti (v ľavom hypochondriu), dyspepsiu a nevoľnosť v dôsledku podráždenia blízkych tkanív. Stlačenie žalúdka spôsobuje skoré sýtosti. Hepatomegália je bežná, ale menej závažná ako splenomegália [6].

Rovnako ako v prípade PV a TE môžu patologické mikro a makrovaskulárne procesy spôsobiť problémy s koncentráciou, vertigo, bolesti hlavy, závraty, znecitlivenie, mravčenie a nespavosť. Pacienti sa však často sťažujú na únavu, chudnutie a nočné potenie. [6].

Približne 20 - 30% pacientov s FM je diagnostikovaných v prefibrotickej fáze, klinické príznaky sú podobné ako u TE a 70 - 80% pacientov je diagnostikovaných vo fibrotickej fáze [6].

Diagnostické kritériá pre včasnú (prefibrotickú) MF a pokročilú MF sú podobné. Rozdiely sú definované stupňom retikulínovej a/alebo kolagénnej fibrózy a prítomnosťou leukoerytroblastózy pri pokročilej MF na rozdiel od začínajúcej MF.

Zatiaľ čo prefibrotický MF je charakterizovaný nedostatkom kolagénových alebo retikulínových vlákien, pokročilý MF sa vyznačuje prítomnosťou retikulínu 2. alebo 3. stupňa a/alebo kolagénovej fibrózy a extramedulárnej krvotvorby v pečeni a/alebo slezine [5,7, 8].

Väčšina pacientov s prefibrotickou MF má trombocytózu, preto sa diferenciálna diagnostika s TE stanoví biopsiou kostnej drene [7].

Medzi ďalšie hlavné kritériá patrí proliferácia atypických megakaryocytov kostnej drene sprevádzaná fibrózou stupňa 0 alebo 1 pri prefibrotickej MF a stupňom 2 alebo 3 pri pokročilejšej MF, nesplnenie kritérií WHO pre iné myeloidné neoplazmy, identifikácia riadiacich mutácií v jednom z troch génov. (JAK2, CALR a MPL) alebo iný klonálny marker (somatické mutácie iné ako hybná sila génov JAK2, CALR alebo MPL) alebo absencia známok reaktívnej retikulínovej fibrózy sekundárne po infekciách, autoimunitných ochoreniach alebo iných zápalových stavoch chronické [5,7,8].

Distribúcia typov mutácií ovládačov je podobná distribúcii zistenej v TE. Mutácia JAK2 V617F je prítomná u 60 - 65% pacientov, mutácie CALR u 20 - 25% a mutácie MPL u 5%. U približne 10 - 15% pacientov tieto mutácie chýbajú a táto kategória pacientov sa v praxi nazýva „s trojitým negatívnym stavom“ [5,7,8].

Pacienti s MF majú často ďalšie mutácie, s mutáciami vodiča alebo bez nich. Tieto ďalšie mutácie, ktoré sa vyskytujú častejšie v génoch, sú ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, SF3B1. Najmä mutácie ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 a U2AF1 definujú podskupinu pacientov s vysokým molekulárnym rizikom, čo vedie k agresívnemu priebehu ochorenia a zníženiu strednej dĺžky života.

Menšie kritériá pre diagnostiku FM zahŕňajú:

  • anémia nesúvisiaca s iným ochorením;
  • zvýšenie hladín leukocytov v sére (> 11 × 10 9/l);
  • hmatateľná splenomegália;
  • zvýšenie laktátdehydrogenázy v sére (LDH) nad normálnu hornú hranicu;
  • leukoerytroblastóza (prítomnosť nezrelých foriem červených a bielych krviniek v periférnej krvi), iba pre pokročilých FM.

Diagnóza MF spočíva v splnení všetkých 3 hlavných kritérií a najmenej jedného menšieho kritéria potvrdeného v dvoch po sebe nasledujúcich stanoveniach.

K terapeutickej stratégii je potrebné pristupovať opatrne podľa individuálnych potrieb pacientov. V niektorých prípadoch je u pacientov, ktorí pri diagnostikovaní nejavia príznaky, najvhodnejší prístup „počkajte a nasledujte“. V iných prípadoch sú životaschopnými spôsobmi liečby inhibítory JAK alebo klinické štúdie [12].

Liečba anémie zahŕňa:

  • pravidelné krvné transfúzie: môžu zvýšiť počet erytrocytov a zmierniť príznaky spojené s anémiou, ako je únava a slabosť;
  • danazol;
  • kortikosteroidy (prednizón);
  • erytropoetín;
  • talidomid: dnes sa zriedka používa kvôli svojej toxicite a nízkej účinnosti.
  • lenalidomid: odporúča sa u pacientov s MF s deléciou 5q [5,9].

Liečba splenomegálie zahŕňa:

  • ruxolitinib (inhibítor JAK2): je jediný schválený perorálny prostriedok podávaný na zníženie objemu sleziny a zlepšenie kvality života u pacientov s FM [9];
  • azacitinid: nové údaje podporujú použitie azacitidínu s ruxolitinibom u pacientov so zvýšeným počtom pľuzgierov (akcelerovaná fáza MF);
  • ďalšie stratégie: boli založené na zlepšení cytopénie zlepšením fibrózy chrbtice alebo inými mechanizmami. Je to dôležité, pretože cytopénia je najbežnejším dôvodom prerušenia liečby ruxolitinibom [13];
  • splenektómia;
  • radiačná terapia: odporúča sa, ak nie je možné použiť splenektómiu.

Transplantácia kostnej drene

Riziká spojené s transplantáciou budú stanovené s prihliadnutím na všeobecné riziko komorbidity, vek pacienta, predchádzajúce transfúzie (s viac ako 20 jednotkami) a významnú splenomegáliu [12,14]. Transplantácia kmeňových buniek (SCT) bude brať do úvahy genetické faktory a kompatibilitu darcov. Liečba sa musí prispôsobiť vývoju choroby [14].

Vývoj a komplikácie

MF má zlú prognózu, či už ide o primárnu alebo sekundárnu formu. Priemerná dĺžka života je 6-7 rokov od stanovenia diagnózy. Existuje však veľká variabilita v závislosti od rizikových faktorov, ktoré každý pacient má. Ako som už povedal, existujú určité typy genetických mutácií, ktoré spájajú prežitie iba 2 roky od stanovenia diagnózy, zatiaľ čo iní pacienti majú veľmi dobré prežitie. MF môže prechádzať do akútnej myeloidnej leukémie, pričom miera progresie do tohto často smrteľného stavu je najvyššia medzi NMP BCR-ABL negatívnymi.

Monitorovanie pacientov s NMP

Pri starostlivosti o pacientov s NMP majú dôležitú úlohu rodinní lekári, počnúc detekciou splenomegálie a abnormalít v hemoleukograme (anémia alebo zvýšený počet leukocytov). Starostlivosť zahŕňa vynaloženie všetkého úsilia na zlepšenie kvality života zmiernením príznakov a prevenciou a liečením komplikácií, ktoré môžu nastať v dôsledku choroby alebo liečby [6].

Pacient by mal byť informovaný o priebehu ochorenia a kardiovaskulárnych rizikových faktoroch (fajčenie), ktoré majú byť starostlivo liečené. Denná fyzická aktivita a zdravá výživa sú indikované na udržanie normálnej hmotnosti a svalovej hmoty, ako aj na udržanie cholesterolu a cukru v krvi v normálnych medziach [5,15].

Mali by sa liečiť reverzibilné kardiovaskulárne rizikové faktory (hypertenzia, hypercholesterolémia, cukrovka). Je potrebné sa vyhnúť protizápalovým liekom, pretože zvyšujú riziko krvácania [6]. Hematológ so špecializáciou na NMP poskytne pacientovi všetky informácie týkajúce sa choroby a jej liečby.

Diagnostika NMP je skutočnou výzvou, ale je možné urobiť veľa pre zlepšenie kvality života. Vzdelávanie prostredníctvom poskytovateľov zdravotnej starostlivosti môže ochorenie zlepšiť a vytvoriť jasnejšiu perspektívu pre pacientov s NMP, ako aj predĺžiť dobu prežitia [6].

Pred začatím liečby by sa mal vykonať kompletný krvný obraz vrátane leukocytového vzorca. U niektorých pacientov sa tiež odporúča sledovanie lipidov a LDH. Hematologické markery pacientov s PV so zvýšeným hematokritom sa majú monitorovať najmenej 3 mesiace. U pacientov podstupujúcich liečbu cytotoxickou hydroxymočovinou by sa mal krvný obraz robiť každých 8 - 12 týždňov [6].

Testovanie mutácií JAK2, CALR a MPL

Testovanie mutácií JAK2, CALR a MPL je u nás dostupné v niekoľkých laboratóriách. Dr. Adrian Trifa predstavil v Cluj-Napoca genetické testovanie mutácie JAK2 V617F v roku 2008, mutácií MPL v roku 2013, mutácií CALR v roku 2014 a mutácií exónu 12 génu JAK2 v roku 2018. Počas celej tejto doby boli testované pre tieto mutácie viac ako 5 000 pacientov s podozrením na NMP. Testovanie mutácií vodičov špecifických pre NMP nebolo a nie je podporované žiadnym programom vyvinutým ministerstvom zdravotníctva alebo Národnou zdravotnou poisťovňou. Nové humanitárne združenie pre ne (NEI) poskytuje finančnú podporu na testovanie mutácií špecifických pre NMP spôsobujúcich vodičov od roku 2018. Doteraz malo genetické testovanie týchto mutácií úžitok pre viac ako 1 000 pacientov. Toto je súčasťou všeobecných smerov združenia NEI, konkrétne finančnej podpory pre pacientov, ktorí potrebujú genetické testovanie, či už sú to pacienti s diagnostikovanými klasickými genetickými chorobami alebo pacienti s rôznymi rakovinami krvi.

závery

Polycythemia vera (PV), esenciálna trombocytémia (TE) a primárna myelofibróza (MFP) sú najbežnejšími typmi BCR-ABL negatívnych NMP. Hlavné diagnostické kritérium pre NMP je založené na vyšetrení kostnej drene, stanovení somatických mutácií v 3 génoch (JAK2, CALR a MPL), ale tiež na klinických, hematologických a patologických kritériách.

Terapia NMP je založená na odhade rizikových faktorov, ako sú vek, krvné zrazeniny, kardiovaskulárne rizikové faktory, vysoký počet krvných doštičiek a leukocytóza. Medzi podávanými liekmi sú aspirín na zníženie rizika trombózy, cytoredukčná terapia na zníženie množenia krvných buniek a inhibítory JAK. Spomedzi inhibítorov JAK je ruxolitinib (inhibítor JAK2) jedinou perorálnou liečbou schválenou na zníženie objemu sleziny a zlepšenie kvality života u pacientov s MF.