Celkovo dostupné dávky pre obezitu - PDF na stiahnutie zadarmo
Klinika Farmaceutická klinika pre transplantáciu kmeňových buniek 5. kongres pre informácie o liekoch (3. - 4. februára 2017, Kolín) Celkovú veľkosť? Dávky pri obezite Claudia Langebrake
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 2 Úvodné kolo Ako často sa musíte vyrovnať s predmetom dávkovania, keď máte nadváhu? Máte vlastné skúsenosti s témou? Čo čakáte od tejto udalosti?
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 3 Program Pozadie a definície Vplyv na farmakokinetiku liekov Špecifický liek (skupiny) A u detí. Zdroje informácií
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 4
Vekovo štandardizovaná Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetkých? Globálna prevalencia Podváha č. 5 1975 (BMI 30 kg/m 2): 3,2% (m)/6,4% (f) 2014 podváha (BMI 30 kg/m 2): 10,8% (m)/14,9% (f) NCD-RisC. Lancet., 2016
Vekovo štandardizovaná Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetkých? Globálna prevalencia č. 6 1975 podváha (BMI 30 kg/m 2): 3,2% (m)/6,4% (f) 2014 podváha (BMI 30 kg/m 2): 10,8% (m)/14,9% (f) NCD-RisC. Lancet., 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 7 Prevalencia nadváhy (BMI> 25 kg/m 2) Lymann a Sparreboom. Nat.Rev.Clin. Oncol., 2013
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 8 PZ 20/2014 (po Rexfordovi a Mitchellovi, Science, 2013)
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 9 Meranie obezity? Priame metódy na určenie zloženia tela Váženie pod vodou Meranie kožného záhybu Bioelektrická impedančná analýza Dvojitá röntgenová absorpciometria Zvyčajne nie je k dispozícii v každodennom nemocničnom živote Nepriame metódy BMI Plocha povrchu tela Ideálna telesná hmotnosť (IBW) Upravená telesná hmotnosť (AIBW) Beztučná telesná hmotnosť (LBW) Predpovedaná normálna hmotnosť (PNWT) na telesnej hmotnosti, výške (a pohlaví)
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Shank a Zimmermann, č. 10: Demytifikácia dávkovania liekov u obéznych pacientov, ASHP, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 11 Definície (WHO) Normálna hmotnosť Nadváha (pre-obezita) Stupeň obezity I Stupeň obezity II Stupeň obezity III 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 BMI (kg/m 2) www.womeninfo.com www.geniusbeauty.com
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Definície č. 12
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 13 Vplyv na farmakokinetiku liekov
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 14 Absorpcia Perorálna BV pri obezite nie je dobre preštudovaná Zvýšený prietok krvi GIT (?) Zrýchlené vyprázdňovanie žalúdka (?) Neboli pozorované žiadne rozdiely v biologickej dostupnosti pre množstvo AS (cyklosporín, midazolam, propranolol) Absorpcia enoxaparínu s.c. sa oneskorí o približne 1 hodinu.Vplyv dĺžky ihly nemá žiadny vplyv na PK inzulínu lispro
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 15 Distribúcia Molekulárna veľkosť Stupeň ionizácie Lipofilita Polarita Prietok krvi v tkanive Väzba na bielkoviny Dôležitá pre výber úvodnej dávky pre lipofilné AS Hanley a kol., Clin Pharmacokinet, 2010
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Cvičenie č. 16 Kedy potrebujú obézni pacienti vyššiu začiatočnú dávku lieku ako pacienti s normálnou hmotnosťou? A) keď Vd/TBW liečiva je rovnaká u normálnej hmotnosti a obéznych ľudí B) keď Vd/TBW liečiva je u obéznych ľudí nižšia ako u ľudí s normálnou hmotnosťou TBW [kg] Vd/TBW [l/kg] Vd absolútne [l] Cieľová maximálna koncentrácia [mg/l] Dávka (mg) Dávka/TBW (mg/kg) Obézny 110 1,00 110 50 5500 50 Normálny 70 1,00 70 50 3500 50 Obézny 110 0,73 80 50 4000 36 Normálne 70 1,00 70 50 3500 50
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 17 Klírens Obezita pečene Nealkoholické tuky v pečeni Zmeny prietoku krvi v pečeni Účinky na pečeňové Cl (aktivita CYP môže byť znížená) Metabolizmus fázy I: zvýšený alebo rovnaký (zvýšenie aktivity CYP2E1) Zvýšenie úmerné TBW v reakciách fázy II ( Nejednoznačné účinky obličiek na GFR, tubulárna sekrécia a tubulárna reabsorpcia.
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 18 Odstup: Odhad GFR pre klírens kreatinínu s nadváhou na odhad štúdií GFR ukazujú zvýšené, rovnaké alebo znížené hodnoty Klírens kreatinínu nepresných parametrov? Klírens [125 I] Naiothalmatu Nepodstatný trend k vyššej GFR u veľmi obéznych žien (116 oproti 93,5 ml/min)
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 19 Príklad výpočtu: 61-ročný afroamerický pacient 106 kg, 163 cm BMI: 40 kg/m 2 Sérový kreatinín: 1,7 mg/dl Výpočet podľa Cockroft-Gault kg GFR [ml/min] IBW 55 30 LBW 51 27, 8 AIBW40 75 41 TBW 106 58
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 20 Excursus: Odhad GFR pre BMI s nadváhou> 30 kg/m 2 (n = 366) Meranie GFR pomocou plazmatického klírensu 51 Cr-EDTA: 71 ± 35 ml/min výpočet egfr (v ml/min; prepočítané na skutočnú hlavu) Priemer egfr (ml/min) Relatívne skreslenie (%) Presnosť (30%) MDRD deindexované 73 ± 43 2,5 ± 28,7 80% CKD-EPI deindexované 77 ± 44 6,4 ± 30 76% CG TBW ABW 96 ± 64 32,9 ± 43,4 57% CG AIBW 72 ± 44 0,8 ± 28,1 79% Bouquegneau et al., Br J Clin Pharmacol, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 21 Klírens obezity: vyšší absolútny klírens Klírens sa nezvyšuje úmerne s TBW Klírens a LBW navzájom lineárne korelujú (málo dôkazov) Fyzikálno-chemické vlastnosti AS majú malý vplyv na klírens; skôr určené fyziologickými parametrami Dôležité pre výber udržovacej dávky (v súčasnosti však neexistuje žiadny dobrý individuálny parameter, ktorý by popisoval rozdiely v klírense u ľudí s obezitou a normálnou hmotnosťou) Hanley a kol., Clin Pharmacokinet, 2010 Han a kol., Clin Pharmacol Ther, 2007
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 22 Eliminačný polčas t 1/2 = ln2 x zmeny v polčase môžu byť preto dôsledkom zmien Vd, ako aj Cl (alebo obidvoch) Príklad: Diazepam a desmetyldiazepam t 1/2: predĺžený metabolický klírens pri obezite aj pri normálnej hmotnosti V d zvýšila obezita
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Poznámka 23 LBW a (A) IBW dobre korelujú s hydrofilnými liečivami, ktoré majú nízky distribučný objem a nízku distribúciu v tukovom tkanive. TBW (má tendenciu) dobre korelovať s lipofilnými liečivami, ktoré majú vysoký distribučný objem.
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 24 Stanovenie dávky pri obezite Klinické stanovenie hmotnosti (tuku, svalov) Vyhodnoťte dôkazy o odporúčaných dávkach pre AS, pre ktoré existujú údaje s dobrým dôkazom, uprednostnite zváženie PK vlastností AS. V prípade potreby je dávkovanie TDM liekov náročné u obéznych pacientov kvôli k veľkému distribučnému objemu pre lipofilné lieky, zvýšenému klírensu hydrofilných liekov a zníženiu čistej telesnej hmotnosti a tkanivovej vody. (Aktuálny)
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 25 Špecifický liek (skupiny)
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Údaje z literatúry č. 26? PubMed: 534 zásahov („obezita“ [výrazy siete] ALEBO „obezita“ [všetky polia]) ALEBO („nadváha“ [výrazy siete] ALEBO „nadváha“ [všetky polia]) A liek [všetky polia] A dávkovanie [všetky polia ] AND („ľudia“ [podmienky siete] ALEBO „ľudia“ [všetky polia] ALEBO „ľudia“ [všetky polia]) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1975 1976 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 27 Antiinfektíva Prípadová štúdia: Vankomycín, muž, 49 rokov, TBW: 233 kg (IBW: 107 kg, AIBW: 139 kg) Výška: 215 cm BMI: 50,4 kg/m 2 Langebrake et al., Int J Clin Pharm, 2011
Claudia Langebrake V Jedna veľkosť pre všetky? Č. 28 d (l/kg) Aká hmotnosť? Komentár k situácii v štúdii aminoglykozidy 0,2 0,3 AIBW +++ TDM ß-laktámy 0,1 0,3 + prípadne vyššie dávky antiinfektív kotrimoxazol 1,3? - Daptomycín 0,1 IBW alebo AIBW + fluórchinolóny 2,1-2,7? +/- prípadne vyššie dávky Linezolid 0,65 štandardná dávka + vankomycín 0,4-1 TBW +++ TDM; Cl znížený pri obezite; Vd
TBW LAmB 0,1 0,16 IBW alebo AIBW +/- Vorikonazol 4,6 IBW alebo AIBW ++ TDM; nelineárny PK acyklovir 0,8 IBW + cidofovir 0,4? - Foscarnet 0,4 0,5 IBW alebo AIBW (?) - Ganciklovir 0,74 IBW (?) - Podobne ako Aciclovir Polso a kol., J Clin PharmTherap, 2014 -Pai a kol., Pharmacotherapy, 2007 Bearden a kol., Clin Pharmacokine, 2000
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 29 Aciklovir: Dávka založená na IBW? Molárna hmotnosť: 225 Da PPB: 9-33% Log p: -1,59 Vd: 48 l/m 2 Cl v závislosti od funkcie obličiek Qo: 0,25 Stacionárni onkologickí pacienti Normálna hmotnosť: TBW = 80-120% IBW Obézni: TBW> 190% IBW (BMI> 40 kg/m 2) acyklovir 5 mg/kg jednotlivá normálna hmotnosť: TBW obézny: IBW Turner et al., AAC, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 30 Aciklovir: Štúdia PK Simulovaná AUC s AIBW: 22,2 ± 4,9 (oproti 24 ± 9,4; p = 0,49) Turner et al., AAC, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? No. 31 Critically Ill With Obesity Alobaid et al., Int J Antimicrob Agents, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 32 Kriticky chorý s obezitou Nedostatok platných štúdií Hydrofilné antiinfektíva (ß-laktámy, vankomycín, daptomycín) Zmena PK u obéznych kriticky chorých pacientov Zvýšená V d Ak nie sú k dispozícii žiadne PK štúdie, aplikujte základné princípy Vyššia začiatočná dávka pre rýchlejšie dosiahnutie cieľových koncentrácií customize TDM Alobaid et al., Int J Antimicrob Agents, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 33 Malignity spojené s obezitou Arnold a kol. Lancet Oncol., 2015
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 34 Malignity spojené s obezitou Arnold a kol. Lancet Oncol., 2015
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 35 Intenzita chemoterapie koreluje s klinickou účinnosťou a nežiaducimi účinkami. Dávkovanie založené na KOF je založené na experimentoch na zvieratách a/alebo skorých štúdiách na ľuďoch uskutočňovaných pred desiatkami rokov (extrapolácia dávky) Tradičné: svojvoľné obmedzenie dávky (strach z nadmernej liečby) Dávkovanie pevne stanovené?
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 36 Otvorené otázky o chemoterapii Sú obézni pacienti poddávkovaní? Aké je vhodné dávkovanie pre ľudí s nadváhou a obezitou? Existujú nejaké štúdie PK? Lymann a Sparreboom. Nat.Rev.Clin. Oncol., 2013
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 37, Hall II a kol. Annals Pharmacother, 2013
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 38 hematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa Nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa Akákoľvek toxicita 3. alebo 4. stupňa Hourdequin et al. Annals Oncology, 2013
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 39 PK parametre niektorých cytostatík sa pri nadváhe zmenili ALE: Štúdie zatiaľ nedokázali určiť presnú metódu dávkovania CAVE: sú nedôsledné definície nadváhy Zahrnuté obmedzené rozsahy hmotnosti Žiadne parametre klinického výsledku Hall II et al. Annals Pharmacother, 2013
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 40 Dávka založená na KOF, ktorá sa počítala s TBW Dávky by sa mali znižovať kvôli toxicite a komorbiditám bez ohľadu na nadváhu. Žiadny dôkaz o tom, že obézni pacienti majú vyššiu toxicitu, keď sa na výpočet dávky chemoterapie použije TBW. RCT, ktoré porovnávajú TBW s inými prístupmi upraveného dávkovania Odporúčania sú založené na analýzach podskupín z RCT alebo pozorovacích štúdiách, ktoré používali TBW alebo iné hmotnosti. Žiadne odporúčania pre vysokodávkovú chemoterapiu (pred transplantáciou kmeňových buniek) Griggs et al. JCO, 2012
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Busulfan č. 41: PK štúdie Nguyen et al. CancerChemotherPharmacol, 2006
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 42 Monoklonálne protilátky Žiadne jednotné referenčné hodnoty pre dávkovanie Novšie protilátky skôr s fixnou dávkou Priemerný Vd: 3 l (objem intravaskulárnej plazmy pri 70 kg telesnej hmotnosti) Lipp et al. Nemocničná lekáreň, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 43 monoklonálne protilátky Referenčná hodnota pre dávku v závislosti od typu aplikácie? Technické informácie Mabthera SC, od mája 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 44 Imunoglobulíny Rozloženie veľkej molekulovej hmotnosti v intravaskulárnom priestore Prečo je založené na hmotnosti? Anderson/Olson 2015: Vyšetrenie PK U dospelých pacientov bola korelácia medzi dávkou IVIG a zmenou hladiny IgG najsilnejšia, keď sa dávky vypočítali pomocou IBW; Porovnateľné stupne korelácie boli pozorované pri troch hodnotených metódach dávkovania na základe hmotnosti u dospievajúcej populácie Hodkinson 2015: Vo všetkých režimoch dávkovania nie je možné použiť vysoký index telesnej hmotnosti (BMI) na spoľahlivú predikciu pacientov, u ktorých je obmedzenie dávky klinicky vhodné.
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 45 Imunoglobulíny Vplyv výpočtového základu na náklady Lipp a kol. Nemocničná lekáreň, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 46 Antikoagulanciá Obezita: Rizikový faktor pre venózny tromboembolizmus Optimálne dávkovanie pre nefrakcionovaný a nízkomolekulárny heparín: málo údajov podložených dôkazmi
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 47 Nefrakcionovaný heparín, žiadna distribúcia v tukovom tkanive (odlišné Vd) Profylaxia 3x 7500 IU: VTE -50% v porovnaní so štandardnou profylaxiou. Terapeutické Najpravdepodobnejšie TBW pre výpočet počiatočného bolusu a rýchlosti infúzie. O maximálnych dávkach sa diskutuje meranie PTT po 6 hodinách nelineárneho PK pri obezite.: Priemerná počiatočná rýchlosť infúzie: 15,8 IU/kg/h (95-104 kg) vs 13,1 IU/kg/h (> 130 kg) Post-hoc analýza: 15 IU/kg/h (165 kg)
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 48 LMWH na profylaxiu trombózy Pacienti s bariatrickou chirurgiou (BMI> 50) enoxaparín 2 x 30 mg, 2 x 40 mg alebo 2 x 60 mg boli vyšetrení Nekonzistentné výsledky ACCP 2012: silná negatívna korelácia medzi telesnou hmotnosťou a aktivitou anti-xa po injekcii profylaktickej dávky LMWH Môže byť rozumné poradiť sa s lekárnikom ohľadom dávkovania u pacientov s bariatrickou chirurgiou a u ďalších obéznych pacientov, ktorí môžu vyžadovať vyššie dávky LDUH alebo LMWH. Žiadne presné odporúčania týkajúce sa dávky UpToDate: Enoxaparín: u morbídne obéznych pacientov (BMI 40 kg/m2), zvýšenie profylaktickej dávky o 30% môže byť vhodné pre niektoré indikácie (Nutescu, 2009). V prípade bariatrickej chirurgie môže byť zvýšenie dávky> 30% na základe údajov z klinických štúdií.
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 49 NMH na profylaxiu trombózy: odporúčania UKCPA 150 kg Enoxaparín Dalteparín Tinzaparín 20 mg denne * 2 500 jednotiek denne * 3 500 jednotiek denne * 40 mg denne 5 000 jednotiek denne 4 500 jednotiek denne 40 mg dvakrát denne * 5 000 jednotiek dvakrát denne * 4 500 jednotiek dvakrát denne * 60 mg dvakrát denne * 7500 jednotiek dvakrát denne * 6750 jednotiek dvakrát denne * * dávka mimo licenciu Môže sa tiež použiť sledovanie hladiny anti-Xa na zabezpečenie terapeutického dávkovania. Historicky sa hladiny mohli brať 4 hodiny po tretej dávke s cieľom dosiahnuť hladinu medzi 0,2 a 0,4 jednotkami/ml7. V praxi je však neobvyklé monitorovať účinky profylaktických dávok na hladiny anti-xa, pokiaľ na to nie je závažný dôvod. Výbor HAT asociácie klinickej farmácie v Spojenom kráľovstve, 2015
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 50 LMWH: Terapeutická antikoagulácia Garcia a kol. Pokyny ACCP parenterálne antikoagulanciá, Chest, 2012
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 51 DOAKs - Vd PK štúdie Klinické údaje Odporúčanie FI rivaroxaban 50 l> 120 kg: žiadny vplyv na PK Dagibatran 50 70 l> 120 kg: minimálna hladina -20% apixaban 21 l> 120 kg: expozícia -30% edoxaban 107 l Výsledok sa určuje podľa hmotnosti (40 kg/m 2 alebo TBW> 120 kg: DOAC by sa nemali používať (navrhuje sa). Obmedzené klinické údaje PK údaje naznačujú nižšiu expozíciu BMI> 40 kg/m 2 alebo TBW> 120 kg: stanovenie maxima a minima Odráža (navrhuje) V cieľovom rozmedzí: pokračujte v dávkovaní Pod cieľovým rozsahom: zmena na antagonistu vitamínu K rozumná (rozumná) * Martin et al. J Thromb Haemost, 2016
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? Č. 53 A s deťmi.
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 54 detí Žiadne štandardizované definície pre nadváhu a obezitu. WHO: BMI súvisiace s vekom a hmotnosťou. Nadváha: 1 SD (asi 85. percentil). BMI obezita: 2 SD (asi 97. percentil). BMI prevalencia nadváhy na celom svete (2013): 42 miliónov detí. 50 kg/m2: 60 mg každých 12 hodín Poznámka: Pokyny pre bariatrickú chirurgiu AACE/TOS/ASMBS z roku 2013 odporúčajú spolu s včasnou cirkuláciou ako zariadenia na sekvenčnú kompresiu, tak subkutánne LMWH alebo nefrakcionovaný heparín podávané do 24 hodín po operácii s ohľadom na rozšírenú profylaxiu pre tých, ktorí majú vysoké riziko VTE (napr. anamnéza DVT) (AACE/TOS/ASMBS [Mechanick, 2013]).
Claudia Langebrake Jedna veľkosť pre všetky? 64 LMWH: Terapeutická antikoagulácia Enoxaparín ClinCalc: Liečba VTE: vyvarujte sa dávkovaniu jedenkrát denne, ak je BMI> 27 kg/m2 (napr. Nepoužívajte 1,5 mg/kg denne). Monitorovanie hladiny anti-Xa pravdepodobne nie je potrebné, pokiaľ hmotnosť> 190 kg. UpToDate: Obezita: Na výpočet dávky použite skutočnú telesnú hmotnosť; obmedzenie dávky sa neodporúča; preferované použitie dávkovania dvakrát denne (Nutescu, 2009) Fondaparinux Dalteparin ClinCalc V štúdii s pacientmi s BMI> 40 kg/m2 malo 53% pacientov pacientov hladiny anti-xa v cieľovom rozmedzí alebo nad ním Cieľové rozpätie ClinCalc Dávka s použitím celkovej telesnej hmotnosti Liečba VTE: dávkovanie jedenkrát denne (200 jednotiek/kg denne) pravdepodobne v poriadku (na rozdiel od enoxaparínu) Monitorovanie hladiny anti-Xa pravdepodobne nie je potrebné, pokiaľ hmotnosť> 190 kg UpToDate Obezita: Na výpočet dávky použite skutočnú telesnú hmotnosť; obmedzenie dávky sa neodporúča (Nutescu 2009). Výrobca však odporúča na liečbu VTE u pacientov s rakovinou maximálnu dávku 18 000 jednotiek denne.