Cena za výskum veľkého brucha, vysokého cukru a chorého srdca podporuje prácu na veľkom
Cena za výskum podporuje prácu na závažných bežných chorobách
Čísla sa zdajú tak triezve ako desivé: Takmer 50 miliónov Nemcov má so sebou príliš veľa slaniny; dobrých 15 miliónov trpí obezitou. Tí, ktorí sú tuční, však majú cukrovku častejšie. Ľudia s cukrovkou majú pravdepodobnejšie problémy so srdcom. Javy spolu súvisia. Ale ako? Objasnenie tejto otázky je v súčasnosti jednou z najzaujímavejších otázok lekársko-biologickej vedy.
Štyri projekty, ktoré sa venujú rozhraniu medzi bežnými chorobami, uznala Nadácia Novartis pre terapeutický výskum s cieľom ďalšej podpory výskumu vývojových princípov a spôsobov prevencie cukrovky a srdcových chorôb. Boli ocenené pracovné skupiny z Nemeckého centra pre výskum rakoviny v Heidelbergu a univerzít v Kolíne nad Rýnom, Göttingene a Ulme.
Cukor rozšírenej choroby
Cukrovka ohrozuje životy a blaho siedmich miliónov ľudí. A asi 50 miliónov nemeckých občanov vykazuje patologické zmeny (artériosklerózu) na vnútorných stenách svojich žíl, ktoré často vedú k infarktu a mŕtvici.
V strede trojuholníka s nadváhou sú cukrovka 2. typu a artérioskleróza dva procesy. Na jednej strane je tu „inzulínová rezistencia“. Z fyziologického hľadiska je cukrovka typu 2 založená na narušení metabolizmu pankreatického hormónu inzulínu. Na jeho príkaz prijímajú cukor z krvi najmä svalové a pečeňové bunky. Pri cukrovke typu 2 produkcia inzulínu iba postupne vysychá.
Príkaz teda existuje ešte roky - ale bunky svalov a pečene ho už nedostávajú správne. Molekulárne antény (inzulínové receptory) na ich povrchu, ktoré zachytávajú hormonálny signál a prenášajú ho dovnútra, sú čoraz viac necitlivé. Zároveň sa ich počet ustavične znižuje.
Zápal ako plazivá spúšť
Na druhej strane, artérioskleróza, zápalový proces, je súčasťou rozšírenej choroby. Pretože výrastky v žilách rastú v dôsledku stabilne prebiehajúceho zápalu. Fagocyty, makrofágy, zvyčajne začínajú v detstve, priľnú k vnútorným stenám ciev. Bunky sa zhlukujú, menia, ukladajú hromady škodlivého cholesterolu.
Rastie zápalové ložisko („plak“), ktorého bunky neustále produkujú nové zápalové signálne látky. Ak sa tenká ochranná vrstva medzi plaketou a vnútorným priestorom nádob rozbije, katastrofa naberá na obrátkach. Plaketa sa uvoľňuje a môže v priebehu trombózy upchať koronárnu artériu tenkú ako oblátka. Výsledok: infarkt.
Leptín ako zlý človek?
Katrin Schäfer a Stavros Konstantinides z Katedry kardiológie a pneumológie na univerzite v Göttingene si posvietili na vplyv hormónu leptínu na zápal vo vnútornej stene cievy. Leptín je jednou z tých zápalových signálnych látok, ktoré produkujú tukové bunky. Platí nasledujúce: čím viac tuku, tým viac leptínu v krvi. A to je nebezpečné. Pretože pravdepodobne „Leptín ako spojnica medzi obezitou a artériosklerózou inhibuje prirodzené procesy opravy vo vnútornej cievnej stene,“ hovorí Katrin Schäfer.
Teraz treba dokázať tézu vedcov: Ak sa leptín viaže na tento receptor, spúšťa celý reťazec signálov, ktoré za normálnych okolností aktivujú predovšetkým opravnú jednotku. Obézni ľudia však uvoľňujú toľko leptínu, že receptory otupia. A tak je vlastná záchranná sila tela proti artérioskleróze ochromená. Dlhodobý cieľ: Modulovať krvné kmeňové bunky tak, aby mohli znova zasahovať.
Na stope inzulínovej rezistencie
Stephan Herzig z Oddelenia kontroly molekulárneho metabolizmu v Nemeckom centre pre výskum rakoviny v Heidelbergu naopak sleduje prvotné náznaky, že nielen svalové a pečeňové bunky sa môžu stať rezistentnými na inzulín. „Úplne nový terén,“ vysvetľuje držiteľ ceny nadácie. Ale zdá sa, že práve tie fagocyty, ktoré sú pri artérioskleróze také smrteľné, majú receptory inzulínu, ktoré by sa mohli oslabiť. Podľa Herzigových zistení produkujú pečeňové a svalové bunky rezistentné na inzulín molekulu nazývanú RIP140 v prebytku.
Táto látka zapína alebo vypína celé batérie génov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cukrov. V skutočnosti Herzig teraz tiež detekoval aktívne molekuly RIP140 vo fagocytoch: „Veríme, že RIP140 riadi fatálne vychytávanie cholesterolu a uvoľňovanie signálnych látok.“ Nové štúdie by mali preukázať, či je tento predpoklad správny. Zároveň je dôležité opísať kľúčové molekulárne detaily. Pretože dlhodobý cieľ je jasný: zneškodniť RIP 140 novými liekmi - a obmedziť tak agresívne fagocyty.
Vzťah medzi obezitou a inzulínovou rezistenciou
Jens Claus Brüning z Genetického ústavu na univerzite v Kolíne skúma molekulárny základ takmer železného pravidla: takmer všetci obézni ľudia sa niekedy stanú rezistenciou na inzulín. „Pri tejto poruche majú rozhodujúcu úlohu zápalové signálne látky v tukovom tkanive ľudí s nadváhou,“ hovorí vedec. „Teraz sa považuje za isté, že napríklad TNF-alfa je jednou z príčin inzulínovej rezistencie.
Ukázalo sa niekoľko indikácií z bunkových kultúr a pokusov na zvieratách: V zmysle skutočného ničivého požiaru ovplyvňuje signál zápalu signálnu kaskádu, ktorú inzulínový receptor normálne „spúšťa“. „Príkaz inzulínu je preto neúčinný - a cukor zostáva v krvi,“ hovorí Brüning. Či posolská látka interleukín-6 (Il-6) rovnako smrteľne vypne príkaz na inzulín, jeho tím chce zistiť pomocou knock-out myší, ktoré nemôžu vytvoriť funkčné väzbové miesto pre molekulu IL-6 v ich svalových a pečeňových bunkách.
Bunková vrstva priťahuje fagocyty
Thomas Wirth z oddelenia fyziologickej chémie a Walter Knöchel z oddelenia biochémie na univerzite v Ulme sledujú najvnútornejšiu bunkovú vrstvu vnútornej steny cievy. Pri artérioskleróze bunky tohto endotelu doslova priťahujú fagocyty - samozrejme zápalovými procesmi. „Zdá sa, že najmä proteín NF-KappaB reguluje a podporuje zápalovú reakciu v endotelových bunkách,“ vysvetľuje víťaz. NF-KappaB sa tvorí vo väčšej miere v prípade vysokých hladín cholesterolu alebo cukrovky 2. typu. Táto molekula je zase funkčne úzko spojená s dvoma ďalšími signálnymi cestami, ktoré pochádzajú z génovej výmeny FOXO3 a nosnej látky TGFBeta1.
„Obidve signálne dráhy,“ hovorí Wirth, „spolupracujú a spočiatku inhibujú artériosklerotický zápal.“ NF-KappaB však zjavne získava prevahu a blokuje ochranný mechanizmus. V štúdiách na zvieratách chce teraz pracovná skupina v Ulme objasniť, či kmeň myší so sklonom k artérioskleróze skutočne zostáva zdravý, ak je FOXO3 účinne chránený pred NF-KappaB. Ak sa ukáže, že je to tak, je potrebné dešifrovať inaktivačný mechanizmus, aby sa proces pomocou inovatívnych liekov cielene zastavil - aby sa z cievnej steny odstránili plaky.