Chronické ochorenie obličiek - poškodenie kostí a minerálny metabolizmus
Oblička je orgán, ktorý má ústrednú úlohu v homeostáze kostí a minerálnom metabolizme, pretože reguluje koncentráciu vápnika, fosforu, paratyroidného hormónu (PTH), fibroblastového rastového faktora (FGF-23) a kalcitriolu (1,25 dihydroxy D3).
Pri chronickom ochorení obličiek existuje nerovnováha v metabolizme minerálov s následkami na procesy rastu a remodelácie kostí. Porušenie minerálneho a kostného metabolizmu je systémové poškodenie, ktoré zahŕňa: abnormality vápnika, fosforu, PTH, vitamínu D, štruktúru kostí, rast, vaskulárne kalcifikácie a mäkké tkanivá. Kostná tieseň spôsobuje stav známy ako renálna osteodystrofia čo má škodlivé následky ako zlomeniny, deformácie kostí, spomalený rast.
patogenézy
Zmena minerálneho metabolizmu
Vápnik a fosfor
1,25 dihydroxy D3 je aktívna forma vitamínu D3, ktorá sa podieľa na udržiavaní normálneho vápnika (vápnik v krvi) stimuláciou črevnej absorpcie. Oblička je orgán, ktorý produkuje hydroxyláciou 25 (OH) vitamínu D 1,25 dihydroxy D3 pomocou α-hydroxylázy. Pri renálnej insuficiencii teda klesá koncentrácia kalcitriolu a črevná absorpcia vápnika, čo má za následok pokles vápnika. V podmienkach s nízkym obsahom vápnika sa vylučuje zvýšené množstvo PTH (hormón produkovaný prištítnymi telieskami s úlohou udržiavať normálny vápnik), ktorý podporuje normalizáciu vápnika v uvoľňovaní vápnika a fosforu z kosti.
Hladina fosfátu sa udržuje na normálnej úrovni, kým nie je poškodenie obličiek označené rýchlosťou glomerulárnej filtrácie 25 - 30%. Keď je poškodenie obličiek závažné (štádium 4 chronického ochorenia obličiek), dôjde k hyperfosfatémii, ktorá spôsobí sekundárnu hyperparatyreózu.
FGF-23 (rastový faktor fibroblastov)
Zvýšené plazmatické hladiny FGF-23 spôsobujú stratu fosfátov v moči a potláčajú produkciu 1,25 (OH) 2D3. tento proteín je syntetizovaný kosťou a účinkuje v niekoľkých tkanivách spolu s Klotho kofaktorom. Plazmatická hladina FGF-23 je regulovaná príjmom fosforu a s progresiou ochorenia obličiek sa zvyšuje jeho plazmatická hladina, ktorá je u pacientov so závažným ochorením obličiek veľmi vysoká.
U pacientov s normálnou funkciou obličiek FGF-23 potláča aktivitu α1-hydroxylázy a u pacientov s chronickým ochorením obličiek klesá koncentrácia 1,25 (OH) 2 D3 so zvyšovaním FGF-23. Ukázalo sa, že zvýšené hladiny FGF-23 potláčajú uvoľňovanie PTH.
Vitamín D
U pacientov s poškodením obličiek klesá hladina vitamínu D od skorého štádia ochorenia.
Koncentrácia 1,25 (OH) 2D3 klesá so znižujúcou sa aktivitou α1-hydroxylázy. Pri závažnom ochorení obličiek retencia fosfátov a zvýšené hladiny fosforu inhibujú α1-hydroxylázu.
Nízka hladina 1,25 (OH) 2 D3 má veľa dôsledkov. V čreve sa znižuje absorpcia vápnika. 1,25 (OH) 2D3 inhibuje syntézu PTH. Štúdie na zvieratách preukázali, že 1,25 (OH) 2D3 má úlohu v raste kostí. 1,25 (OH) 2D3 sa podieľa na regulácii systému renín-angiotenzín-aldosterón; Deficit α1-hydroxylázy spôsobuje srdcovú hypertrofiu a inhibíciu angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Podporuje sa tak úloha terapie vitamínom D u pacientov so srdcovými chorobami.
Vitamín D sa syntetizuje v koži alebo sa prijíma z potravy (najmä z rýb). Keď hladiny vitamínu D klesnú pod 32 ng/ml, zvyšuje sa PTH, ktorá indukuje kostnú resorpciu znížením kostnej denzity a tým podporuje zlomeniny. Hladiny vitamínu D medzi 15 a 30 ng/ml predstavujú nedostatok vitamínu D, hladiny medzi 5 a 15 ng/ml charakterizujú nedostatok vitamínu D a hladiny nižšie ako 5 ng/ml predstavujú závažný nedostatok vitamínu D.
PTH
Pri chronickom ochorení obličiek sa zvyšuje hladina PTH, čo spôsobuje sekundárnu hyperparatyreózu. Podnetom na uvoľnenie PTH je vápnik. 1,25 (OH) 2D3 potláča syntézu PTH.
Retencia fosforu a hyperfosfatémia sa podieľajú na patogenéze sekundárneho hyperparatyreoidizmu. Reštrikcia fosfátom v strave znižuje PTH v sére u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Poškodenie kostí
Na vyhodnotenie stavu kostí sa považuje za nevyhnutné vykonať kostnú biopsiu u všetkých pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí majú patologické zlomeniny kostí (demineralizované) alebo pretrvávajúcu hyperkalcémiu. Biopsia sa vykonáva z hrebeňa iliakálnej kosti. Pri histopatologickom vyšetrení sa sledujú tri parametre: kostný obrat, stupeň mineralizácie a objem kostí.
Pri renálnej osteodystrofii určuje zvýšená hladina PTH jednak aktiváciu osteoblastov (kostné bunky, ktoré syntetizujú kostnú matricu), jednak osteoklastov (kostné bunky, ktoré majú úlohu v remodelácii), čím zvyšuje kostný obrat. Osteoklasty vo veľkom množstve produkujú kostnú resorpciu, čo zvyšuje riziko zlomeniny. Lézia sa nazýva fibrotizujúca osteitída.
Mineralizácia je chybná. Ak je spojená s nízkym alebo normálnym obratom, spôsobuje osteomaláciu.
Zvýšený PTH zvyšuje objem kostí. Pri chronickom ochorení obličiek majú deti normálny alebo zvýšený objem kostí.
Klinické vyšetrenie
Deti s renálnou osteodystrofiou majú nešpecifické príznaky a znaky. Zvyčajne sa vyhýbajú fyzickej aktivite, ktorá vedie k oneskorenej diagnostike. Rádiologické vyšetrenie neposudzuje stupeň poškodenia kostí.
Je potrebné dôsledné klinické vyšetrenie pacientov s renálnou osteodystrofiou na vyhodnotenie postavy (malých u detí), kostných deformít.
Ako už bolo spomenuté, deti s chronickým ochorením obličiek majú spomalenie rastu v dôsledku poškodenia kostí, metabolickej acidózy, nedostatku bielkovín.
Acidóza mení proces rastu inhibíciou sekrécie rastového hormónu (GH), inzulínového rastového faktora (IGF-1). U dialyzovaných pacientov, ktorých acidóza je upravená, sa zlepšuje mineralizácia kostí. Nedostatok kalcitriolu je tiež zodpovedný za spomalenie rastu. Sekundárna hyperparatyreóza je ďalším faktorom podieľajúcim sa na spomalení rastu prostredníctvom procesu demineralizácie kostí.
Bolesť kostí v počiatočných štádiách osteodystrofie je nešpecifická. Najbežnejšie miesta sú v dolnej časti chrbta, bedra, kolena, členku. Zvýrazňuje sa to zmenou polohy. Existuje tendencia k krívaniu a zvýšené riziko zlomenín.
U predškolákov sú ovplyvnené distálne a proximálne femorálne epifýzy a u starších detí je postihnutá proximálna femorálna epifýza a radiálne a ulnárne epifýzy. Môžu mať skĺznutie epifýz, obmedzený pohyb. Pri postihnutí proximálneho femuru môže dôjsť k úplnej výmene kĺbu.
Deformácie kostí sa vyskytujú u detí do 10 rokov. Deti do 4 rokov majú kostné abnormality podobné tým, ktoré sú v rachitíde: rebrá, rozšírenie metafýz (lakte a koleno), kraniotaby (predĺžená lebka), čelné hrbole. Preadolescenti s dlhodobým chronickým ochorením obličiek majú skĺznuté epifýzy, rod valgum, deformity lakťov a stehenných kostí. Patologické zlomeniny kostí sa môžu vyskytnúť pri ľahkých poraneniach, avaskulárnej nekróze hlavy femuru v dôsledku osteoporózy a kostných deformácií.
Deti s chronickým ochorením obličiek majú svalovú slabosť. Diagnóza je klinická; Elektromyografická štúdia je nešpecifická, kreatínfosfokináza je normálna. Pacienti sa sťažujú na nešpecifickú bolesť, ktorá neskôr obmedzuje ich schopnosť vyvíjať úsilie. Mechanizmus tejto myopatie nie je dobre známy. Zahrnuté faktory sú hyperparatyreóza, nedostatok fosfátov, nedostatok vitamínu D. Neexistuje žiadna špecifická liečba. Po podaní vitamínu D sa funkcia svalov výrazne zlepšuje.
U pacienta s chronickým ochorením obličiek sa vyvíjajú extroskeletálne kalcifikácie (viscerálne, periartikulárne, vaskulárne). U 10% pacientov na dialýze sa vápnik a fosfor usadzujú v spojivke a spôsobujú zápal, ktorý je známy ako syndróm „červených očí“. Pľúcne kalcifikácie vedú k obmedzujúcemu ochoreniu pľúc. Ideálnou možnosťou liečby je transplantácia obličky a paratyroidektómia. Kalcifikujúca artritída je charakterizovaná epizódami akútneho zápalu v malých kĺboch s erytémom a zvýšenou periartikulárnou teplotou.
Úmrtnosť u detí a dospelých s chronickým ochorením obličiek je vysoká v porovnaní s bežnou populáciou. Hlavnou príčinou sú srdcovo-cievne ochorenia, ktoré vytvárajú mnohé faktory: hyperlipidémia, hypertenzia, zápalový stav, zmenený metabolizmus minerálov. Na rozdiel od aterosklerotických kalcifikácií, ktoré sa vyvíjajú v intimách ciev, kalcifikácie pri ochoreniach obličiek sa vykonávajú na priemernej úrovni; tieto látky teda nepredstavujú riziko prasknutia a strhnutia do krvi, ale určujú tuhosť ciev zvyšujúce riziko kongestívneho zlyhania srdca.
Laboratórne a zobrazovacie vyšetrenia
Sérová hladina VÁPNIK udržiava sa na normálnych hodnotách až do 4. až 5. štádia ochorenia obličiek, keď hladina klesá. Hypokalciémia ustúpi po podaní vápnika s fosfátovými ligandmi, vitamínu D, po začatí dialýzy. Opakovaná alebo pretrvávajúca hyperkalcémia nie je častá, vyskytuje sa sekundárne po hyperparatyreóze, dlhodobom užívaní vysokých dávok vitamínu D, dlhodobej imobilizácii, zvýšenom množstve látok viažucich fosfáty s obsahom vápniku.
fosforečný sa v počiatočnom štádiu udržiava na normálnych hodnotách pri chronickom ochorení obličiek. Keď rýchlosť glomerulárnej filtrácie klesne pod 30 ml/min/m2 (stupeň 4), dôjde k hyperfosfatémii. Sérové hladiny fosforu by sa mali udržiavať na normálnych úrovniach, aby sa zabránilo hyperparatyreóze, vaskulárnym kalcifikáciám.
Alkalický fosfát je biochemický marker osteoblastickej aktivity. U pacientov s chronickým ochorením kostí je alkalická fosfatáza nízka, hodnoty zodpovedajú stupňu vývoja fibrotizujúcej osteitídy.
Paratyroidný hormón (PTH) sa podáva na vyhodnotenie osteodystrofie. Hladiny PTH sa zvyšujú u pacientov so stredne závažným alebo závažným chronickým ochorením obličiek. Dávkovanie PTH sa tiež vykonáva na kontrolu odpovede na terapiu vitamínom D.
Rádiografia kostí
Zmeny sú podobné ako pri rachitíde. K resorpcii kostí dochádza na distálnych končatinách kľúčnych kostí, sedacích, sakroiliakálnych kĺbov, metafýzovo-diafýzových kĺbov dlhých kostí. Na lebke sa objavujú oblasti sklerózy. Rádiografia rúk ukazuje rozšírenie metafýz. Lézie osteomalácie sú menej zrejmé; hustota kostí je nízka.
Kostná scintigrafia používa sa technécium 99 a hodnotí sa závažnosť poškodenia kostí. Existuje rozdiel medzi léziou s vysokým obratom (fibrózna osteitída) a léziou s nízkym obratom (osteomalácia). Vychytávanie látky je difúzne a symetrické u pacientov s ťažkou sekundárnou hypertyreózou a nižšie u pacientov s osteomaláciou. Zároveň je možné zvýrazniť kalcifikácie z orgánov, vrátane zo srdca a pľúc.
Biopsia kostí je vyrobený z hrebeňa iliakálnej kosti. Je to bezpečný a dobre tolerovaný postup. Prináša tiež histologické informácie o vývoji a mineralizácii kostí. Nerobí sa to bežne; je potrebné vziať do úvahy, keď pacienti s chronickým ochorením obličiek majú malé úrazové zlomeniny (na patologickej kosti), pretrvávajúcu hyperkalcémiu.
Liečba
Strava detí s chronickým ochorením obličiek
Deťom treba dodať potrebné bielkoviny a kalórie pre rast. Fosfor sa nachádza v mnohých potravinách, najmä v mäse a mlieku. Pri zvýšení hladín v sére sa odporúča obmedzenie fosforu, nie viac ako 600 - 1 200 mg/deň. U dialyzovaných pacientov sa odporúča diétne obmedzenie fosforu a odstránenie fosforu hemodialýzou a peritoneálnou dialýzou je nedostatočné, pretože nezachováva požadované hladiny. Ukázalo sa však, že nočná hemodialýza vykonávaná 6-7 nocí v týždni po dobu 8-10 hodín za noc odstraňuje dvakrát toľko fosfátov ako bežná hemodialýza, čo umožňuje týmto pacientom nepoužívať chelátory fosfátov a môže tiež dostávať bohatšiu stravu. v bielkovinách a fosfátoch. Kalcitriol podporuje intestinálnu absorpciu fosforu, čo spôsobuje, že liečba vitamínom D komplikuje liečbu hyperfosfatémie a vyžaduje vyššie dávky chelátorov.
Na druhej strane by sa hladiny sérového fosforu mali merať každé tri mesiace, pretože diéta založená na reštrikcii fosforu v kombinácii s chelátormi fosforu spôsobuje hypofosfatémiu, ktorá je zodpovedná za poškodenie kostí, pretože vyvoláva osteomaláciu, proximálnu myopatiu, kongestívne zlyhanie srdca a rabdomyolýzu. Aby sa zabránilo osteoporóze a zlomeninám, odporúča sa strava založená na výrobkoch s významným množstvom vápnika: mlieko, mliečne výrobky, pomarančový džús, obilniny obohatené vápnikom. Zároveň sa odporúča fyzické cvičenie na rozvoj svalov, aby sa podporil kostrový systém. Aby sa zabránilo kardiovaskulárnym kalcifikáciám, nemali by chelátory vápnika a fosforu obsahujúce vápnik v potrave prekročiť 2 500 mg/deň u detí v 3. až 5. štádiu chronického ochorenia obličiek. Boli vyvinuté nové terapie s chelátormi bez vápnika (sevelamer hydrochlorid) na kontrolu hyperkalcémie.
Fosfátové chelátory
Vitamín D
Deťom s chronickým ochorením obličiek sa podáva vitamín D. Liečba vitamínom D inhibuje uvoľňovanie PTH prostredníctvom dvoch mechanizmov: priamo inhibuje transkripciu génu pre-PTH a nepriamo zvyšovaním absorpcie vápnika a zvyšovaním jeho hladiny v sére. Podávajú sa cholekalciferol a ergokalciferol.
Nežiaduce účinky liečby vitamínom D sú hyperkalcémia a hyperfosfatémia. Boli zavedené nové terapie so sterolmi vitamínu D, ktoré znižujú aktivitu vápnika: parikalcitol, erkalciferol, maxakalcitol.
Okrem priaznivých účinkov, ktoré má vitamín D na kosti, existujú aj priaznivé účinky na bunky hladkého svalstva tepien, bunky ostrovčekov pankreasu, makrofágy, B a T lymfocyty, hepatocyty, keratinocyty, alveolárne bunky, bunky parenchýmu obličiek. Tieto účinky sú spôsobené imunoregulačnou úlohou vitamínu D. Kalcitriol je zodpovedný za udržiavanie bunkovej integrity a prevenciu neoplastických procesov.
Zároveň je potrebné spomenúť ochranné renálne a srdcové účinky vitamínu D. Teda, proteinúria je nižšia, proces fibrózy je znížený, je znížená hypertrofia podocytov.
Kalcimimetické lieky
Liečba rastovým hormónom
paratyroidektómia
Sekundárny hyperparatyroidizmus indukuje hyperpláziu prištítnych teliesok. V prípade hyperplastickej uzlovej žľazy nastáva rezistencia na kalcitriol. Paratyroidektómia sa vykonáva, keď terapia vitamínom D už neopravuje hyperparatyroidizmus.
Indikácie pre paratyroidektómiu sú: pretrvávajúca alebo opakujúca sa hyperkalciémia, progresívne extroskeletálne kalcifikácie, bolesť kostí, opakované zlomeniny, kalcipylaxia.