Chronobiológia Vnútorné hodiny v čase Spoločnosť Maxa Plancka
Ludwig druhý z Bavorska je pôsobivým príkladom toho, ako odlišne môžu tiknúť vnútorné hodiny ľudí: Podľa historických zdrojov panovník zvyčajne chodil na vládne záležitosti v noci, väčšinou však prespal deň. Gregor Eichele môže len špekulovať o tom, či kráľ rozprávky trpel poruchou, ktorá mu pokazila rytmus spánku - bdenia. Spolu so svojím tímom v Inštitúte Maxa Plancka pre biofyzikálnu chémiu v Göttingene však získal mnoho nových poznatkov o tom, ako fungujú prirodzené hodiny nášho tela.
Myš v koliesku škrečkov: rytmus spánku-bdenia zvierat taktujú aj vnútorné hodiny.
„Rytmus spánku a bdenia je neoddeliteľne spojený s našimi vnútornými hodinami,“ hovorí Gregor Eichele, ktorý vedie oddelenie „Gény a správanie“ v Inštitúte Maxa Plancka v Göttingene. Eichele z vlastnej skúsenosti vie, aké silné sú vnútorné hodiny Koniec koncov, sám roky pravidelne pendloval tam a späť medzi Nemeckom a USA. Ako výskumník sú cirkadiánne hodiny už dlho jednou z jeho vedeckých vášní.
Milióny ľudí každý deň cítia, že spánok a vnútorné hodiny spolu úzko súvisia: dnes cestujúci v leteckej doprave prekonajú niekoľko časových pásiem v priebehu niekoľkých hodín. Častý dôsledok: vnútorné hodiny sa dostanú z kroku. Iní sa už sťažujú na nespavosť, keď sa hodiny zmenia z letného na zimný čas iba o jednu hodinu. Aj napriek údajne menším zmenám môže trvať niekoľko dní, kým sa externé hodiny znova synchronizujú s internými hodinami, a kým zasiahnuté zaspí, ako obvykle.
"Napriek tomu sú spánok a vnútorné hodiny zásadne odlišné: zatiaľ čo spánok je výkon celého organizmu, vnútorné hodiny sú vlastnosťou jednotlivých buniek," zdôrazňuje Eichele. Zároveň sa navzájom ovplyvňujú. Príklad: Nervové siete a látky ako oxitocín a ďalšie neuropeptidy, ktoré regulujú spánok, sú pod kontrolou cirkadiánnych hodín s ich 24-hodinovým rytmom. Je preto nevyhnutným predpokladom toho, aby sme dokázali zaspať v pravý čas.
Termín „cirkadiánny“ je odvodený z latinskej circa (približne) a tejto (deň). Vyjadruje, že vnútorné hodiny oscilujú iba približne každých 24 hodín. Napríklad človek môže mať cirkadiánne hodiny s rytmom 24,7 hodín. Keby žil niekoľko týždňov v neustále osvetlenej miestnosti, začal by spať o 42 minút neskôr ako deň predtým. Iba podmienky prostredia - v prvom rade svetlo - slúžia ako časovač na kalibráciu vnútorných hodín na presne 24 hodín.
Tento zdanlivo ťažkopádny systém existuje, pretože denné striedanie dňa a noci nestačí na to, aby udržali procesy v našom tele v rytme. To sa okamžite stane jasným, keď sa pozriete na rytmus svetla a tmy nášho moderného života: Keby naše fyziologické rytmy boli iba reakciou na prítomnosť alebo neprítomnosť svetla, každý dlhý večer so všetkými zdrojmi umelého svetla by bol pre náš metabolizmus a Ovplyvnite rytmus spánok-bdenie. Namiesto toho naše vnútorné hodiny signalizujú, že ide o falošné vonkajšie časové signály, a tým udržuje organizmus v priebehu času stabilný.
Cirkadiánne hodiny pravdepodobne vznikli hneď na začiatku evolúcie. Dokonca aj prvé jednobunkové organizmy v pravekých oceánoch mohli mať úžitok z predpovedania východu slnka a schopnosti včas sa ponoriť do hlbších vodných vrstiev. Týmto spôsobom unikli UV žiareniu zo slnka, ktoré bolo v tom čase ešte z veľkej časti nefiltrované. V prítmí hlbokého mora hodiny znova signalizovali mikróby, keď bol čas vyplávať na povrch.
„Máme skutočný obchod s hodinkami,“ hovorí Gregor Eichele. Ako občan Švajčiarska je v istom zmysle predurčený na analýzu týchto nástrojov.
Raz na svete si takmer všetky živé bytosti zachovali svoje vnútorné cirkadiánne hodinky: má zmysel, aby rastliny fotosyntézu vykonávali iba počas dňa. U denných cicavcov, ako sú ľudia, stúpa telesná teplota skôr, ako sa prebudia. Ráno dosahuje uvoľnenie stresového hormónu kortizolu svoj vrchol a tým zvyšuje fyzickú a duševnú výkonnosť. Metabolizmus, svalové napätie, funkcia obličiek a schopnosť sústrediť sa tiež kolíšu v priebehu dňa.
Každá jedna bunka, každé tkanivo, každý orgán, ako aj celý organizmus má molekulárny mechanizmus - či už v pečeni alebo obličkách, srdci alebo črevách, imunitnom systéme alebo koži. „Máme teda skutočný obchod s hodinkami,“ vysvetľuje Eichele - ako Švajčiar, do istej miery predurčený na analýzu týchto nástrojov. Aby všetky hodiny ukazovali vždy rovnaký čas, musia byť permanentne synchronizované navzájom, so všetkými hodinami bunky, ako aj s hodinami orgánu - a s celým 24 hodinovým cyklom prostredia v celom organizme.
Najdôležitejšie hodiny sa nachádzajú v mozgu, v takzvanom suprachiasmatickom jadre. U ľudí sa v tomto jadre zhromažďuje 50 000 úzko spojených nervových buniek, ktoré sú prepojené s neurónmi z rôznych iných oblastí mozgu. Jadro prijíma signály zo špecializovaných senzorických buniek v očiach prostredníctvom jemných nervových vlákien. Keď svetlo zasiahne svetlocitlivý pigment v senzorických bunkách sietnice, generuje elektrický signál a prenáša ho do suprachiasmatického jadra.
Škrečky napríklad strácajú cirkadiánny rytmus bez suprachiasmatického jadra. Vedci to zmerali umiestnením bežiaceho kolesa do klietky zvierat a otáčok kolesa ako
Zaznamenaná miera aktivity škrečka. Škrečky sú zvyčajne primárne aktívne pred východom a po západe slnka. Namiesto toho bez suprachiasmatického jadra operovali s podobnou frekvenciou cez deň aj v noci. Naproti tomu zvieratá nespali viac ako zvyčajne.
Toto zistenie naznačuje, že jadro ako primárny generátor hodín prenáša svoje informácie na všetky ostatné hodiny v bunkách, tkanivách a orgánoch tela a synchronizuje ich s priebehom dňa aj medzi sebou navzájom. Ale po posledných pokusoch táto teória zaváhala: Eicheleho tím geneticky modifikoval myši tak, že dôležitý hodinový gén Bmal1 v suprachiasmatickom jadre je neaktívny. Rozdiel oproti štúdiám na škrečkoch: spojenia do a z jadra sa neprerušujú, ale zostávajú. Podľa teórie by mal vo svete vnútorných hodín zvierat vypuknúť chaos.
Ale nerob to! „Ukázalo sa, že ďalšie cirkadiánne hodiny zostávajú v rytme aj bez centrálnych hodín v suprachiasmatickom jadre,“ vysvetľuje Eichele - prinajmenšom za podmienky, že sa svetlo a tma striedajú každých 24 hodín. Ak myšiam chýba hodinový gén a žijú v permanentnej tme, nastáva naopak porucha: Majú potom problémy so synchronizáciou svojich vnútorných hodín.
Telo preto ako časovač nevyhnutne potrebuje prirodzené striedanie svetla a tmy. Denné hodiny dokážu nakalibrovať príjem potravy na presne 24 hodín - vedú však iba k polovičnému synchrónnemu vnútornému časovaniu. Systém hodín je zjavne organizovaný ako federálny štát, ktorý môžu jednotlivé vlády jednotlivých štátov udržiavať v chode, aj keď je federálna vláda slabá. "Nakoniec je tento systém stabilnejší ako ten, ktorý sa spolieha iba na suprachiasmatické jadro," hovorí Eichele.
Ako sa však vnútorné hodiny synchronizujú bez centrálneho kardiostimulátora v mozgu? Jednou z možností je, že telesné hodiny dostávajú informácie o svetle/tme zo suprachiasmatického jadra, pretože vedci preukázali, že svetlo môže prostredníctvom autonómneho nervového systému aktivovať hodinové gény v orgánoch, ako sú pečeň.
Ak jadro chýba, vysychajú aj svetelné signály, ktoré putujú z očí do tela. Takže svetlo už nemôže ovplyvňovať vegetatívny nervový systém - a teda ani hodiny tela. Pretože vedci z Göttingenu nevypínajú celé nervové jadro, ale iba jediný hodinový gén, svetelné signály môžu prostredníctvom jadra pokračovať v dosahovaní a synchronizáciu ostatných hodín v tele. Signály zrejme nemusia byť predspracované v jeho hodinových celách.
Je ale tiež možné, že ďalšie dôležité hodiny v mozgu vstupujú priamo do suprachiasmatického jadra a synchronizujú hodiny tela. Jedným z kandidátov by bola hypofýza. Svetelné signály prijíma aj z očí. Žľaza na dne mozgu uvoľňuje hormón ACTH do krvi, odkiaľ sa vyplavuje do nadobličiek a kde spúšťa uvoľňovanie kortizolu, adrenalínu a noradrenalínu.
Ciliá regulujú náš spánok v mozgu? Systém dutín beží hlboko v ľudskom mozgu: štyri dutiny nazývané „komory“, ktoré sú spojené kanálmi. V nich prúdi mozgová tekutina. Okrem iného obsahuje neuropeptidy, ktoré nás napríklad unavujú. Suprachiasmatické jadro zapojené do vnútorných hodín sa nachádza v blízkosti takejto komory. Vedci z ústavov Maxa Plancka pre biofyzikálnu chémiu a pre dynamiku a samoorganizáciu nedávno zistili, že predĺženie rias - takzvané mihalnice - na stenových bunkách komôr môže zmeniť smer mŕtvice, a tým aj smer prúdenia mozgovej tekutiny. V určitých denných dobách dokonca vytvárajú víry, ktoré pôsobia ako bariéry. Zatiaľ nie je jasné, či distribúcia tekutiny a následne neuropeptidy vyvolávajúce spánok skutočne sledujú cirkadiánny rytmus. Vďaka svojmu objavu môžu byť vedci na ceste úplne nového mechanizmu, ktorý nie je založený na aktivite nervových buniek, ale výlučne na aktivite stenových buniek mozgových komôr.
Je známe, že tieto stresové hormóny sú dôležitými časovačmi vnútorných hodín. Eichele a jeho tím zistili, že myši s chybným hodinovým génom uvoľňujú hormón kortikosterón rytmicky po celý deň - takmer ako bežné myši synchronizovane s ostatnými hodinami tela. Tento hormón zodpovedá kortizolu u ľudí. „Takže ak suprachiasmatické jadro zlyhá ako hodiny, kortikosterón môže synchronizovať hodiny tela,“ uzatvára Eichele. To naznačuje, že vnútorný časovač v nadobličkách je takmer rovnako dôležitý ako hodiny v suprachiasmatickom jadre.
Ale nielen svetlo, spánok ovplyvňuje aj hodiny v tkanivách a orgánoch tela. "Musíte byť nerušený, nesmiete mať žiadny stres a musíte byť schopní spať, kedykoľvek chcete." Inými slovami, podľa vášho osobného chronotypu, ktorý určuje, či pôjdete spať skoro alebo neskoro a budete spať krátko alebo dlho, “vysvetľuje Henrik Oster z univerzity v Lübecku, ktorý do konca roku 2012 viedol výskumnú skupinu v Inštitúte Maxa Plancka v Göttingene.
Oster a jeho kolegovia od jeho pôsobenia v Göttingene skúmali, ako súvisí spánok, vnútorné hodiny a metabolizmus. Pozorovali napríklad, že keď je spánok narušený, pečeňové a tukové bunky myší už synchrónne netikajú. Vedci sa v súčasnosti snažia zistiť, či sa oddeľuje aj rytmus buniek iných orgánov, ako sú obličky.
Existuje tiež veľa náznakov, že narušený spánok môže tiež narušiť metabolizmus prostredníctvom vnútorných hodín. Napríklad Oster a jeho kolegovia z Inštitútu Maxa Plancka priniesli synchronizáciu spánkového rytmu a tým aj vnútorných hodín: vedci zastavili myši v rannom spánku tým, že do klietok zvierat umiestnili hračky. Po niekoľkých dňoch sa ukázalo, že porucha spánku ovplyvňuje vnútorné hodiny periférnych orgánov. Tie potom už nemôžu správne zapínať a vypínať dôležité metabolické gény.
Príkladom takejto metabolickej poruchy je takzvaná lipáza citlivá na hormóny. Denné hodiny zvyčajne zabezpečujú, aby bol tento enzým tukových buniek aktívny vo fáze spánku. Potom štiepi uložené tuky, ktoré telo potrebuje, aby sa dostalo cez čas bez jedla. Pretože lipáza už nie je taká aktívna pri poruchách spánku, do tela sa neuvoľňujú takmer žiadne tuky. „Pretože za týchto okolností klesá hladina cukru v krvi, nastáva energetická kríza: zvieratá hladujú,“ hovorí Oster. Myši teda začnú jesť, čo skutočne narušuje ich spánok. Vzniká tak začarovaný kruh, v priebehu ktorého zvieratá čoraz viac priberajú. Žalúdočné hormóny navyše upravujú hodiny pečene, keď pečeň počas spánku jedáva. To vedie k tomu, že sa metabolizmus pečene stáva čoraz viac vykoľajeným.
Môže telo nejako kompenzovať tento metabolický chaos? Odpoveď: za určitých okolností! Osterov tím vyrušoval myši, keď spali, a prístup k jedlu im umožňoval iba počas fázy normálneho prebúdzania. Potom však mohli jesť toľko, koľko chceli. "To normalizovalo aktiváciu hodinových génov v pečeni," hovorí Oster. „Keď sa teda budete stravovať, zdá sa to byť veľmi dôležitým faktorom pri vývoji obezity a metabolických chorôb.“
Lübeckskí vedci tiež pozorovali, že hodinové gény spôsobujú zmeny metabolizmu u ľudí po nedostatku spánku. Zatiaľ však nebolo dokázané, či to môže skutočne viesť k obezite a cukrovke. Štúdie týkajúce sa pracovníkov na zmeny to však naznačujú.
V každom prípade experimenty s myšami jasne ukazujú, že správne načasovaný spánok a príjem potravy môžu kompenzovať mnohé z vykoľajených metabolických procesov a možno ich dokonca čiastočne zvrátiť. Nielen preto Oster verí, že stabilizácia vnútorného rytmu môže byť dôležitým faktorom pri liečbe metabolických chorôb. Všetky tieto choroby koniec koncov dodržiavajú silný denný rytmus a môže byť ovplyvnená stresom. Dôležitú úlohu tu zohráva spánok: „Tí, ktorí majú dostatok spánku a v pravý čas,“ hovorí Oster, „sú menej náchylní na tieto choroby.“
Spánok a interné hodiny spolu úzko súvisia: Ak sa interné hodiny dostanú z kroku, môžu to byť problémy so spánkom. A tí, ktorí spia zle alebo nepravidelne, narúšajú aj svoje vnútorné hodiny.
Bunky a orgány majú tiež svoje vlastné vnútorné hodiny. Suprachiasmatické jadro, súbor nervových buniek v mozgu, je centrálnymi hodinami pre ďalšie hodiny v tele. Ale tieto fungujú aj bez neho. Niektoré z nich prijímajú informácie o svetle/tme priamo cez oči.
Poruchy spánku môžu potenciálne spustiť metabolické poruchy narušením aktivity hodinových génov. To môže narušiť metabolické procesy.