Dedičná nefritída (Alportov syndróm) u detí príčiny, príznaky, diagnostika, liečba
Špecialista na článok
Dedičná nefritída (Alportov syndróm) - geneticky podmienená neimunitná dedičná glomerulopatia vykazujúca hematúriu (niekedy proteinúriu), progresívny pokles funkcie obličiek pri chronickom zlyhaní obličiek je často spojený so senzorickou hluchotou a zrakovo postihnutými.
Toto ochorenie bolo prvýkrát opísané v roku 1902 spoločnosťou LG Guthrie, ktorá pozorovala viacgeneračnú rodinu, z ktorej bola pozorovaná hematúria. V roku 1915 členovia tej istej rodiny AFHurstovcov opísali vývoj urémie. V roku 1927 A Alport prvýkrát diagnostikoval necitlivosť u niekoľkých príbuzných s hematúriou, v 50. rokoch boli popísané poranenia očí pre takúto chorobu. U pacientov s dedičnou hematúriou, ktorí morfologicky vyšetrili tkanivo obličiek, Hingisla et al. Ukázalo sa nerovnomerné roztiahnutie a delaminácia glomerulárnych bazálnych membrán. V roku 1985 bol identifikovaný genetický základ dedičnej nefritídy - mutácie génu pre kolagén typu IV (Fiengold et al., 1985).
Štúdium genetického charakteru ochorenia umožnilo dospieť k záveru, že rozdiely vo fenotypových prejavoch dedičnej nefritídy (so stratou alebo bez straty sluchu) sú spôsobené úrovňou expresie mutovaného génu. Preto sa všetky klinické varianty v súčasnosti považujú za prejavy ochorenia a termín „dedičná nefritída“ je synonymom pre výraz „Alportov syndróm“.
Podľa epidemiologických štúdií sa dedičná nefritída vyskytuje s frekvenciou 17 na 100 000 detí.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
Príčiny Alportovho syndrómu
Genetickým základom ochorenia je mutácia v géne a-5 kolagénového reťazca typu IV. Tento typ je univerzálny pre bazálne membrány obličiek, kochley, puzdier šošovky, sietnice a rohovky oka, čo sa ukazuje v štúdiách s monoklonálnymi protilátkami. proti tejto kolagénovej frakcii. V poslednej dobe navrhujú možnosť použitia sond DNA na prenatálnu diagnostiku dedičnej nefritídy.
Zdôrazňuje sa význam testovania všetkých členov rodiny pomocou sond DNA na identifikáciu nosičov mutantného génu, čo má veľký význam pri poskytovaní lekárskeho genetického poradenstva rodinám s týmto ochorením. Avšak až 20% rodín nemá žiadnych príbuzných s ochorením obličiek, čo naznačuje vysoký výskyt spontánnych mutácií v abnormálnom géne. Väčšina rodín s dedičným zápalom obličiek má rodiny s ochorením obličiek, stratou sluchu a problémami so zrakom. Súvisiace manželstvá medzi ľuďmi, ktorí majú jedného alebo viacerých predkov, pretože manželstvo príbuzných osôb zvyšuje pravdepodobnosť získania rovnakých génov od oboch rodičov. Stanovujú sa autozomálne dominantné a autozomálne recesívne a dominantné, spojené s X chromozómom prenosovej cesty.
Deti lepšie rozlišujú tri typy dedičnej nefritídy: Alportov syndróm, dedičnú nefritídu bez straty sluchu a rodinnú benígnu hematúriu.
Alportov syndróm - dedičná nefritída so stratou sluchu. Základom je kombinovaný defekt v štruktúre kolagénu bazálnej membrány glomerulov obličiek, štruktúr ucha a oka. Gén pre klasický Alportov syndróm je lokalizovaný na lokuse 21-22 q na dlhom ramene chromozómu X. Vo väčšine prípadov sa dedí z dominantného typu spojeného s chromozómom X. V tejto súvislosti je Alportov syndróm ťažší u mužov, pretože u žien je funkcia mutovaného génu kompenzovaná zdravou alelou na druhom neporušenom chromozóme.
Genetickým základom pre vývoj dedičnej nefritídy sú mutácie v génoch alfa reťazcov kolagénu typu IV. Je známych šesť reťazcov kolagénu typu IV: gény reťazcov a5 a a6 (Co4A5 a Co4A5) sú umiestnené na dlhom ramene chromozómu X v zóne 21-22q; Gény reťazcov a3 a a4 (Co4A3 a Co4A4) - na 2. chromozóme; Gény reťazcov a1 a a2 (Co4A1 a Co4A2) - na 13. chromozóme.
Vo väčšine prípadov (80 - 85%) je dedičnosť choroby spojenej s X spojená s poškodením génu Co4A5 v dôsledku delécie, bodových mutácií alebo porúch zostrihu. Teraz sa našlo viac ako 200 mutácií génu Kol4A5 zodpovedných za narušenie syntézy a5 reťazcov kolagénu typu IV. Týmto typom dedičnosti sa choroba prejavuje u detí oboch pohlaví, u chlapcov je to však náročnejšie.
Mutácie v lokusoch génov Co4A3 a Co4A4, ktoré sú zodpovedné za syntézu reťazcov a3 a a4 kolagénu typu IV, sa dedia ako autozomálne. Podľa výskumov sa autozomálny dominantný typ dedičnosti pozoruje u 16% prípadov dedičnej nefritídy, autozomálne recesívna - u 6% pacientov. Existuje asi 10 mutácií v génoch Co4A3 a Co4A4.
Výsledkom mutácií je porušenie procesu agregácie kolagénu typu IV, čo vedie k narušeniu jeho štruktúry. Kolagén typu IV je jednou z hlavných zložiek glomerulárnej bazálnej membrány, kochleárneho aparátu a šošovky oka, ktorých patológia sa ukazuje na klinike dedičnej nefritídy.
Kolagén typu IV, ktorý je súčasťou glomerulárnej bazálnej membrány, pozostáva v zásade z dvoch reťazcov a1 (IV) a a2 reťazca (IV) a obsahuje tiež reťazce a3, a4, a5. Najčastejšie, keď je X viazaná dedičná mutácia Sol4A5 sprevádzaná nedostatkom a3, zvyšuje sa štruktúra reťazcov A4, A5 a A6 kolagénu typu IV a zvyšuje sa počet reťazcov O1 a A2 v glomerulárnej bazálnej membráne. Mechanizmus tohto javu je nejasný, predpokladá sa, že príčinou sú post-transkripčné zmeny v mRNA.
Nedostatok reťazcov a3, A4 a A5 v štrukturálnej kolagénovej bazálnej membráne typu IV glomerulov vedie k zriedeniu a krehkosti skorých štádií Alportovho syndrómu, čo sa klinicky prejaví väčšinou hematúriou (niekedy hematúria alebo proteinúria iba proteinúria), stratou sluchu a lenticonus. Ďalšia progresia ochorenia vedie k zhrubnutiu a zničeniu permeability bazálnej membrány v neskorších štádiách ochorenia, pričom rast týchto kolagénov typu V a VI sa prejaví zvýšením proteinúrie a zníženou funkciou obličiek.
Typ mutácie, ktorá je základom dedičnej nefritídy, vo veľkej miere určuje jej fenotypový prejav. Pri delécii chromozómu X so súčasnou mutáciou a génmi Sol4A6 a Sol4A5 zodpovednými za syntézu reťazcov A5 a A6 kolagénu typu IV v kombinácii s Alportovým syndrómom leiomyomatóza pažeráka a genitálií. Podľa štúdií s génmi Sol4A5 sú mutácie spojené s deléciou označené veľkou závažnosťou patologického procesu, kombináciou s extrarenálnymi prejavmi poškodenia obličiek a skorým vývojom chronického zlyhania obličiek, v porovnaní so stochechnoy mutáciou tohto génu.
Morfologicky elektrónová mikroskopia odhalí zriedenie a delamináciu glomerulárnych bazálnych membrán (najmä lamina densa) a prítomnosť elektronicky hustých granúl. Poškodenie glomerulu nemusí byť u rovnakého pacienta rovnomerné, od minimálnej fokálnej lézie mezangia po glomerulosklerózu. Glomerulitída pri Alportovom syndróme je vždy imunitne negatívna, čo ju odlišuje od glomerulonefritídy. Charakteristický je vývoj atrofie kanála, infiltrácia lymfohistiocytov, prítomnosť „penových buniek“ s inklúziami lipidov - lipofagi. Ako choroba postupuje, prejaví sa zhrubnutie a výrazná deštrukcia membrán bazálnych glomerulov.
Odhaľujú sa určité zmeny stavu imunitného systému. U pacientov s dedičnou nefritídou je zaznamenaný pokles hladín IgA a tendencia zvyšovať koncentráciu IgM v krvi, v počiatočných štádiách vývoja ochorenia sa hladiny IgG môžu zvyšovať a znižovať v neskorších dobách. Možno je zvýšenie koncentrácie IgM a G druhom kompenzačnej reakcie na deficit IgA.
Funkčná aktivita systému T lymfocytov je znížená; dochádza k selektívnemu poklesu B-lymfocytov zodpovedných za syntézu Ig A, je narušené fagocytárne spojenie imunity, hlavne z dôvodu porušenia chemotaxie a intracelulárneho trávenia v neutrofiloch
V štúdii biopsie obličiek u pacientov s Alportovým syndrómom pomocou elektrónovej mikroskopie boli pozorované ultraštruktúrne zmeny bazálnej membrány glomerulov: zriedenie a štiepenie porušenia bazálnej membrány glomerulu so zmenou jej hrúbky a nerovnými obrysmi. V počiatočných štádiách dedičnej nefritídy určuje porucha rednutie a krehkosť bazálnych membrán glomerulu.
Riedenie glomerulárnych membrán je priaznivejším znakom a je bežnejšie u dievčat. Konštantnejším rysom elektrónového mikroskopu pri dedičnej nefritíde je prasknutie bazálnej membrány a závažnosť jej deštrukcie koreluje so závažnosťou procesu.
[8]
Príznaky Alportovho syndrómu u detí
Prvé príznaky Alportovho syndrómu vo forme izolovaného syndrómu urgentnej potreby moču sú zaznamenané častejšie u detí prvých troch rokov života. Vo väčšine prípadov je choroba objavená náhodou. Syndróm naliehavosti moču sa odhalí počas preventívnej prehliadky dieťaťa, pred vstupom do detského zariadenia alebo počas ARVI. S výskytom patológie v moči počas ARVI. Pri dedičnej nefritíde nie je na rozdiel od získanej glomerulonefritídy latencia.
V počiatočnom štádiu ochorenia pohoda dieťaťa trpí málo, charakteristickým znakom je pretrvávanie a pretrvávanie poruchy močenia. Jedným z hlavných znakov je hematúria rôzneho stupňa, ktorá sa pozoruje v 100% prípadov. Zvýšenie stupňa hematúrie sa určuje počas alebo po infekciách dýchacích ciest, fyzickej námahe alebo po očkovaní. Proteinúria vo väčšine prípadov nie viac ako 1 g/deň, na začiatku ochorenia môže byť nestabilná, pretože proces postupuje, zvyšuje sa proteinúria. V sedimente moču môže byť pravidelne leukocytúria s prevahou lymfocytov, ktorá je spojená s vývojom intersticiálnych zmien.
Neskôr dôjde k porušeniu čiastočných funkcií obličiek, zhoršeniu celkového stavu pacienta: intoxikácia, svalová slabosť, arteriálna hypotenzia, často hluchota (najmä u chlapcov), niekedy poruchy videnia. Opojenie sa prejaví ako bledosť, únava, bolesť hlavy. V počiatočných štádiách ochorenia je vo väčšine prípadov strata sluchu detegovaná iba pomocou audiografie. Strata sluchu pri Alportovom syndróme sa môže vyskytnúť v rôznych obdobiach detstva, najbežnejšia strata sluchu je však diagnostikovaná vo veku 6 - 10 rokov. Strata sluchu u detí začína na vysokých frekvenciách a dosahuje značný stupeň vedenia vzduchu a kostí, ktorý sa mení zo zvukového vedenia na zvuk prijímajúci stratu sluchu. Strata sluchu môže byť jedným z prvých príznakov ochorenia a predchádza nutnosti močenia.
V 20% prípadov majú pacienti s Alportovým syndrómom zmeny v očiach. Najčastejšie abnormality šošovky: spherofokiya, predný, zadný alebo zmiešaný lenticon, rôzne katarakty. V rodinách s Alportovým syndrómom je významný výskyt krátkozrakosti. Mnoho vedcov neustále v týchto rodinách zaznamenáva bilaterálne perimakulárne zmeny v podobe svetlých, belavých alebo žltkastých granulácií v oblasti žltého tela. Považujú tento príznak za konštantný príznak, ktorý má pri Alportovom syndróme vysokú diagnostickú hodnotu. C. S. Chugh a kol. (1993) na oftalmologické vyšetrenie zistili pacienti s Alportovým syndrómom zrakovú ostrosť v 66,7% prípadov, predný lenticonus poklesol - 37,8%, body na sietnici - v 22,2%, katarakta - 20%, keratokonus - 6, 7%.
U niektorých detí s dedičnou nefritídou, najmä ak sa u nich vyvinie renálna insuficiencia, dochádza k výraznému oneskoreniu vo fyzickom vývoji. S progresiou zlyhania obličiek sa vyvíja hypertenzia. U detí sa vyskytuje častejšie v dospievaní a vo vyšších vekových skupinách.
Charakteristická je prítomnosť rôznych (viac ako 5 - 7) stigiem dysembryogenézy spojivového tkaniva u pacientov s dedičnou nefritídou. Pod spojivovým tkanivom stigmy u pacientov s najbežnejším okom hypertelorizmus, vysoké podnebie, maloklúzia, abnormálny tvar uší, zakrivenie malého prsta na rukách, „sandalevidnaya medzera“ na nohách. Pre dedičnú nefritídu je charakteristický rovnaký typ dizigryogenézy stigmy v rodine, ako aj vysoká frekvencia jej šírenia medzi príbuznými osôb, cez ktoré sa choroba prenáša.
V počiatočných štádiách ochorenia sa zistí izolované zníženie čiastočnej funkcie obličiek: transport aminokyselín, elektrolytov, koncentračné funkcie, acidogenéza, ďalšie zmeny sú funkčným stavom proximálneho aj distálneho nefrónu a majú charakter kombinovaných čiastočných porúch. Glomerulárna filtrácia nastáva neskôr, častejšie počas puberty. S postupujúcim dedičným zápalom obličiek sa vyvíja anémia.
Dedičnú nefritídu teda môžeme charakterizovať podľa štádia ochorenia: prvé latentné štádium alebo skryté klinické príznaky prejavujúce sa minimálnymi zmenami syndrómu močového mechúra, potom dochádza k postupnému procesu dekompenzácie so znížením funkcie obličiek so zjavnými klinickými príznakmi (intoxikácia, asténia, oneskorenie vývoja, anemizatsiya). Klinické príznaky sa zvyčajne vyskytujú nezávisle od stratifikácie zápalovej reakcie.
Dedičná nefritída sa môže prejaviť v rôznych obdobiach veku, v závislosti od pôsobenia génu, ktorý je do určitej doby v potlačenom stave.