Diabetes mellitus - význam nových liekov • online praktický lekár

Objav inkretínov a ich účinkov viedol k vývoju nových látok. Po prvýkrát sa zdá, že je možné dlhodobo ovplyvňovať priebeh diabetes mellitus. Aké dôležité sú pri liečbe cukrovky takzvané analógy GLP-1 a inhibítory DPP-4? Aké výhody majú v porovnaní so zavedenými látkami? A čo bezpečnosť? Kedy by sa mali použiť a čo stojí inovatívna liečba?

diabetes

Prevalencia cukrovky typu 2 sa už roky zvyšuje na celom svete. V Nemecku je prevalencia cukrovky v celkovej dospelej populácii v súčasnosti 5 - 8%. Od poslednej aktualizácie liečebných pokynov, na rozdiel od predchádzajúcich odporúčaní, už popri všeobecných opatreniach pri diagnostikovaní cukrovky existuje indikácia liekovej terapie - t.j. d. R. s metformínom.

Problém: Progresívny kurz

Charakteristickým znakom cukrovky typu 2 je však klinicky progresívny priebeh spôsobený zvýšenou dysfunkciou beta buniek a inzulínovou rezistenciou. Adekvátnu kontrolu hladiny cukru v krvi s dlhodobou normalizáciou hyperglykémie nie je možné dosiahnuť pomocou zavedených možností liečby u väčšiny pacientov: u menej ako polovice pacientov je dosiahnutá hodnota HbA1c pod 7%. Farmakoterapia cukrovky typu 2 perorálnymi liekmi nie je z dlhodobého hľadiska schopná ovplyvniť tento chronický progresívny charakter ochorenia. Terapia perorálnymi antidiabetikami je navyše obmedzená skutočnosťou, že od roku 2010 sa už nemôžu predtým užívané látky predpisovať (glitazóny) alebo iba na špeciálne indikácie (glinidy) na náklady zákonného zdravotného poistenia. Spolkové ministerstvo zdravotníctva však 21. februára 2011 proti tomuto rozhodnutiu namietalo. Stále je možné predpísať repaglinid a nateglinid.

Inkretínový systém

Objav patofyziologickej úlohy inkretínov GLP-1 a GIP pri glukózou stimulovanom uvoľňovaní inzulínu otvoril nové terapeutické možnosti v liečbe cukrovky 2. typu. GLP-1 sa fyziologicky uvoľňuje v čreve po požití potravy a v závislosti od glukózy vedie k zvýšenej produkcii inzulínu a uvoľňovaniu inzulínu z ß-buniek. Tieto účinky závisia od hladiny cukru v krvi: GLP-1 vyvíja svoj účinok iba nad prahovú koncentráciu cukru v krvi, pri normálnej hladine cukru v krvi je menej aktívny, pri hladinách cukru v krvi pod 65 mg/dl stráca úplne svoj inzulinotropný účinok. Okrem toho GLP-1 inhibuje vyprázdňovanie žalúdka a sekréciu glukagónu a prostredníctvom centrálnych mechanizmov vedie k zníženiu príjmu potravy, a tým k zníženiu telesnej hmotnosti.

Pri pokusoch na zvieratách sa tiež ukázalo, že GLP-1 podporuje tvorbu nových β buniek a znižuje ich programovanú bunkovú smrť. Klinické použitie GLP-1 ako antidiabetika je však obmedzené potrebou kontinuálneho intravenózneho/subkutánneho podania a jeho krátkym polčasom jednej až dvoch minút v dôsledku enzymatickej deaktivácie.

GLP-1 analógy a DPP-4 inhibítory

Farmaceutický vývoj umožnil využiť účinky inkretínov pri liečbe cukrovky dvoma spôsobmi:

  • GLP-1 analógy alebo inkretínové mimetiká pôsobia ako GLP-1 prostredníctvom rovnakého receptora, ale nie sú tak rýchlo inaktivované degradačným enzýmom DPP-4 v dôsledku zmenenej proteínovej štruktúry. Prvým predstaviteľom tejto triedy látok bol exenatid (Byetta®). Analóg GLP-1 liraglutid (Victoza®), ktorý je štrukturálne ešte viac podobný GLP-1, bol schválený 30. júna 2009. Polčas rozpadu liraglutidu je 12-15 hodín. Od 17. júla 2011 je exenatid tiež schválený ako dlhodobo pôsobiaci analóg GLP-1 na liečbu diabetes mellitus na podávanie raz týždenne (obchodný názov: Bydureon®). Doteraz sa analógy GLP-1 podávali iba subkutánne. Inhibítory DPP-4 inhibujú odbúravanie vlastného GLP-1 v tele inhibíciou enzýmu dipeptidylpeptidáza-4, ktorý normálne rýchlo inaktivuje GLP-1. Toto je určené na zachovanie viac endogénne uvoľňovaného GLP-1 v aktívnej forme.
  • Inhibítory DPP-4 tiež však inhibujú sekréciu glukagónu a tým znižujú zvýšenie hladiny cukru v krvi po prijatí glukózy. Traja predtým schválení zástupcovia sú sitagliptín, vildagliptín a saxagliptín.

Schválenie a účinok analógov GLP-1

Pacienti tiež strácajú telesnú hmotnosť pomocou liraglutidu. Na rozdiel od exenatidu je tvorba protilátok zjavne pozorovaná menej. Naplnené pero 3 ml obsahuje 18 mg liraglutidu a stojí okolo 61 € (k 3. 12.). Ďalšie GLP-1 analógy sú vo fáze III klinického vývoja.

Schválenie a účinky inhibítorov DPP-4

V Nemecku boli doteraz schválené tri selektívne inhibítory DPP-4: sitagliptín (marec 2007), vildagliptín (január 2008) a saxagliptín (október 2009) (pozri tabuľku 2). Požiadalo sa o schválenie ďalších gliptínov, ďalšie sú vo fáze III klinických štúdií. Nové perorálne antidiabetické liečivo linagliptín (Trajenta®) nebude v súčasnosti k dispozícii pacientom v Nemecku, hoci bolo v Európe schválené v roku 2011. Pozadím je skoré posúdenie výhod takzvaného procesu AMNOG. Výrobcovia farmaceutických výrobkov sa obávajú, že terapeutické výhody a pozitívne vlastnosti látky nemusia byť dostatočne zohľadnené.

Sitagliptín (Januvia®, Xelevia®) je schválený pre diabetikov 2. typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní stravou a fyzickou aktivitou, ako aj monoterapiou metformínom alebo glitazónom alebo derivátmi sulfonylmočoviny (pre kontraindikácie alebo intoleranciu metformínu). Sitagliptín je tiež dostupný v kombinácii s metformínom a derivátom sulfonylmočoviny, t.j. H. v trojkombinácii, schválené. Sitagliptín bol schválený aj ako monoterapia a v kombinácii s inzulínom. Denná dávka je 100 mg jedenkrát denne; v prípade mierneho poškodenia funkcie obličiek (GFR> 50 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. Schválenie pre poškodenie funkcie obličiek je nové: schválená dávka pre GFR medzi 30 a 50 ml/min je 50 mg jedenkrát denne, pre GFR 50 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pri GFR 50 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky; v prípade stredne ťažkej až stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek je dávka 2,5 mg jedenkrát denne. Zatiaľ sa použitie saxagliptínu pri konečnom štádiu ochorenia obličiek neodporúča. 28 tabliet saxagliptínu 5 mg stojí asi 59 € (k 03/2012).

Použitie analógov GLP-1 a inhibítorov DPP-4 u starších ľudí

Z dôvodu zvyšovania strednej dĺžky života je liečba starších ľudí s cukrovkou čoraz dôležitejšia v každodennom živote. Pre staršie osoby boli diskutované látky schválené takto:

  • Sitagliptín: úprava dávky nie je nutná; k dispozícii sú obmedzené údaje pre ľudí vo veku> 75 rokov.
  • Vildagliptín: žiadna úprava dávky pre ľudí> 65 rokov
  • Saxagliptín: žiadna úprava dávky iba na základe veku; opatrné použitie u ľudí starších ako 75 rokov, k dispozícii sú obmedzené údaje.
  • Exenatid: Byetta® sa má používať opatrne u pacientov> 70 rokov a zvyšovanie dávky z 5 μg na 10 μg by malo byť konzervatívne. Klinické skúsenosti s pacientmi> 75 rokov sú veľmi obmedzené. Bydureon®: úprava dávky v závislosti od požadovaného veku. Pretože sa však funkcia obličiek s pribúdajúcim vekom zhoršuje, je potrebné venovať pozornosť funkcii obličiek pacienta. Klinické skúsenosti u pacientov> 75 rokov sú veľmi obmedzené.
  • Liraglutid: U starších> 65 rokov nie je potrebná úprava dávky. U pacientov> 75 rokov sú terapeutické skúsenosti obmedzené.

Bezpečnostné aspekty

Používanie nových látok je prirodzene charakterizované nedostatkom údajov o dlhodobej bezpečnosti. Inhibítory DPP-4 preukázali pri svojom predchádzajúcom použití dobrý bezpečnostný profil. Rovnako ako v prípade analógov GLP-1 sa však teraz zaznamenal výskyt pankreatitídy; príčinná súvislosť je nejasná. Pacient by o tom mal byť informovaný. Bolo podozrenie na vplyv na imunitný systém, nejasný je aj klinický význam.

V súvislosti s analógmi GLP-1 sa už na začiatku zvýšilo podozrenie na zvýšený výskyt pankreatitídy. Boli tiež pozorované C-bunkové karcinómy, keď sa u potkanov používajú veľmi vysoké dávky liraglutidu. Okrem toho boli pri liečbe GLP-1 hlásené ďalšie nádorové entity. Aj tu zostáva príčinná súvislosť nejasná. Je nepochybné, že diabetici 2. typu majú zvýšené riziko rôznych malignít, preto by sa mali rozhodne dodržiavať odporúčané vyšetrenia na včasnú detekciu nádoru. Nemecká diabetická spoločnosť sa vyjadrila takto (6/2011): „Nemecká diabetická spoločnosť (DDG) odporúča, aby sa zachovala prax predpisovania takzvaných účinných látok na báze inkretínu, ako sú inhibítory DPP-4 alebo analógy GLP-1.“

Inkretínové terapie - na koho?

Liečba založená na inkretíne sa používa u pacientov, ktorí už adekvátne nereagujú na metformín alebo majú kontraindikáciu alebo intoleranciu metformínu. Zdá sa, že použitie inhibítorov DPP-4 je tiež zaujímavé, najmä u starších ľudí a so zhoršenou funkciou obličiek. Schválenie niektorých inhibítorov DPP-4 pre pacientov s poškodenou funkciou obličiek, vrátane dialýzy, je pri orálnych terapiách takmer jedinečné.

Metformín je však často nesprávne obvinený z intolerancie. Gastrointestinálnu toleranciu je možné zlepšiť najmä tým, že sa užíva počas jedla alebo po jedle, spočiatku večer, a pomaly zvyšuje dávku. Cieľová dávka metformínu by mala byť 2 x 1 g.

Mnoho diabetológov v súčasnosti uprednostňuje inhibítory DPP-4 ako kombinovaných partnerov pre metformín. Sulfonylmočoviny, ktoré sú v Nemecku stále rozšírené ako kombinovaní partneri, tiež znižujú hladinu HbA1c, ale v priebehu choroby sa častejšie vyskytujú hypoglykémia a prírastok hmotnosti. Je známe, že oba faktory negatívne ovplyvňujú prežitie diabetika. Už dlho existujú dôkazy, že sulfonylmočoviny vedú k zvýšeniu kardiovaskulárneho rizika.

Analógy GLP-1 môžu v. a. je potrebné vziať do úvahy, ak je pacient obézny a pacient významne pribral pri inzulinotropných formách liečby s výraznou inzulínovou rezistenciou. Celkovo sú analógy GLP-1 zatiaľ špeciálnou indikáciou. Pacient by mal byť informovaný o bezpečnostných aspektoch, anamnéze použitých karcinómov C-buniek a v prípade potreby o vyšetrení štítnej žľazy.

Záver

Analógy GLP-1 a inhibítory DPP-4 sú nové látky, ktoré majú účinok na HbA1c, nalačno a po jedle, porovnateľný s predchádzajúcim OAD. Ako zvláštna vlastnosť triedy látok je možné myslieť inhibíciu progresie cukrovky a kardioprotektívne účinky. Inhibítory DPP-4 sú hmotnostne neutrálne, s analógmi GLP-1 je tiež zaznamenaný úbytok hmotnosti. Celková miera hypoglykémie je veľmi nízka, zatiaľ čo gastrointestinálne vedľajšie účinky a v súčasnosti jediný subkutánny spôsob podávania sú nepriaznivé, najmä pri analógoch GLP-1.

Údaje o dlhodobom používaní analógov GLP-1 a inhibítorov DPP-4 ešte nie sú k dispozícii, takže je nepochybne nevyhnutné starostlivé sledovanie dlhodobých účinkov. Mesačné náklady na liečbu inhibítormi DPP-4 sú asi trikrát vyššie ako v prípade metformínu. Náklady na analógy GLP-1 sa v porovnaní s inzulínom počítajú ťažšie, pretože je potrebné titrovať dávku inzulínu. Na základe 30 IU inzulínu glargínu sú náklady na analógy GLP-1 asi dvakrát vyššie.