Diagnostika a terapia objemných autoimunitných dermatóz

Diagnostika a liečba autoimunitných pľuzgierových chorôb

Schmidt, Enno; Zillikens, Detlef

objemných

  • položky
  • Autori
  • Čísla a tabuľky
  • literatúry
  • Listy a poznámky
  • štatistika

Pozadie: Autoimunitné pľuzgierovité dermatózy predstavujú heterogénnu skupinu chorôb, ktoré sú spojené s autoprotilátkami proti desmosomálnym (choroby pemfigu) alebo hemidozomálnym štrukturálnym proteínom (pemfigoidné ochorenia, epidermolysis bullosa acquisita), ako aj proti epidermálnej/tkanivovo rezistentnej transglutamináze (dermatitis herpetiformis). Znalosti o klinickom obraze a diagnostickom postupe sú dôležité nielen pre dermatológov, ale aj pre všeobecných lekárov, oftalmológov, ORL špecialistov a zubných lekárov, ako aj gynekológov a pediatrov.

Metóda: Pri absencii pokynov sa uskutočnilo selektívne vyhľadávanie literatúry.

Výsledky: S vývojom nových, citlivých a špecifických detekčných metód na cirkuláciu autoprotilátok pri týchto ochoreniach možno v súčasnosti urobiť sérologicky diagnostiku u približne 90% pacientov. Zlepšené diagnostické postupy a starnutie populácie viedli k zdvojnásobeniu výskytu býčích autoimunitných dermatóz v Nemecku za posledných desať rokov (približne 25 nových prípadov/1 milión obyvateľov/rok). Rozdiel medzi jednotlivými entitami má prognostický aj terapeutický význam. Pre ťažko postihnutých pacientov alebo pacientov rezistentných na liečbu boli stanovené podstatne účinnejšie terapeutické režimy. Patria sem imunoadsorpcia, vysoké dávky intravenóznych imunoglobulínov, anti-CD20 protilátka rituximab alebo kombinácie týchto rôznych možností.

Záver: Vývoj ďalších sérologických testovacích systémov využívajúcich rekombinantné formy cieľových antigénov ďalej zlepší diagnostiku bulóznych autoimunitných dermatóz. Na overenie súčasných terapeutických prístupov sú potrebné perspektívne randomizované štúdie.

Autoimunitné dermatózy býkov zahŕňajú heterogénnu skupinu chorôb, ktoré sa klinicky vyznačujú pľuzgiermi a eróziou na koži a slizniciach blízko povrchu. Pri ochoreniach pemfigu sú autoprotilátky namierené proti desmosomálnym proteínom a dochádza k intraepidermálnej strate bunkového kontaktu. Pri subepidermálnych objemných autoimunitných dermatózach rozpoznávajú autoprotilátky hemidozomálne štruktúrne proteíny a medzi epidermou a dermou vzniká medzera (stôl 1 gif ppt, Obrázok 1 jpg ppt). Cieľom tohto prehľadu je predstaviť klinický obraz týchto klinických obrazov, vývoj ich incidencie, ako aj nové diagnostické testovacie systémy a terapeutické metódy. Za týmto účelom sa pri absencii pokynov uskutočnilo selektívne rešerše literatúry.

Pretože k tvorbe puklín v pemfigu dochádza v epidermis, je strecha močového mechúra pomerne tenká; Klinicky sa pľuzgiere javia ako ochabnuté a ľahko sa trhajú, takže erózia sa často vyskytuje u pemphigus vulgaris a takmer výlučne u pemphigus foliaceus (Obrázok 1b jpg ppt). Hlavným rozdielom medzi týmito dvoma chorobami je však postihnutie sliznice. Zatiaľ čo u pemphigus vulgaris sú vždy ovplyvnené sliznice (obrázok 1a) a pokožka je iba fakultatívna, u pemphigus foliaceus sú sliznice vždy voľné (e1). Pre paraneoplastický pemfigus je charakteristická obligátne spojená neoplázia, výrazná stomatitída a polymorfné kožné zmeny, ktoré zahŕňajú pľuzgiere a erózie, ako aj plaky a pustuly podobné lichen planus (e2 - e4). IgA pemfigus je najvzácnejšia z variantov pemfigu a je typicky spojená s tvorbou pustúl.

Diagnostickým zlatým štandardom objemných autoimunitných dermatóz je detekcia autoprotilátok viazaných na tkanivo a/alebo C3 v (slizničnej) pokožke pacientov pomocou priamej imunofluorescencie (IF) (e12). Priamy IF však umožňuje rozlišovať iba medzi pemfigom a subepidermálnymi pľuzgierovými chorobami.

Sérum pacienta možno skrínovať na cirkulujúce autoprotilátky pomocou nepriameho IF. Nepriamy IF na pažeráku opice alebo morčaťa sa etabloval ako skríningový test na sérové ​​autoprotilátky v pemfigu (Graf 2a jpg ppt), na subepidermálne pľuzgierové autoimunitné dermatózy, nepriamy IF na ľudskej pokožke rozdelený s 1 M roztokom NaCl (obrázok 2b a c) (e13). Reaktivitu IgA na endomyziu u pacientov s dermatitis herpetiformis možno vizualizovať na opičom pažeráku (e14). Presná diagnóza sa potom stanoví pomocou rôznych testov ELISA alebo Western blot s použitím príslušných cieľových antigénov (tabuľka 1). Niektoré z testov ELISA sú tiež komerčne dostupné (tabuľka 1). Pomocou týchto detekčných metód je dnes obvykle možné diagnostikovať rôzne choroby sérologicky.

Zatiaľ čo imunoreaktivita pemfigoidu gestationis je v zásade obmedzená na doménu NC16A BP180 (e30 - e33), autoprotilátky proti lineárnej dermatóze IgA, ktoré sú charakteristickým znakom izotypu IgA, obvykle reagujú s rozpustnou ektodoménou (tabuľka BP180). 1) (e34, e35).

V prípade slizničného pemfigoidu môžu byť autoprotilátky detegované iba u polovice pacientov s použitím nepriameho IF na ľudskú štiepenú pokožku. Väčšinou sú namierené proti BP180 (e36 - e38); Protilátky proti laminínu 332 sa nachádzajú asi u štvrtiny pacientov (e36, e39). Detekcia protilátok proti laminínu 332 je obzvlášť dôležitá, pretože 25% pacientov s týmito protilátkami má tiež malignitu (tabuľka 1) (3, e40).

Reťazec laminínu y1 bol nedávno identifikovaný ako cieľový antigén choroby (4), ktorý bol pôvodne opísaný ako anti-p200 pemfigoid (5). U pacientov s epidermolysis bullosa acquisita sa vyvíjajú autoprotilátky proti kolagénu typu VII (6), pričom doména NC1 je imunodominantná oblasť (e41). Dermatitis herpetiformis Duhring je kožný prejav celiacia (sprue). V celiacii sa zvyčajne nachádzajú autoprotilátky proti endomýziu a tkanivovej transglutamináze. Okrem toho existujú autoprotilátky proti epidermálnej transglutamináze, ktorá je cieľovým antigénom kožného ochorenia (tabuľka 1) (7, e42).

Sérologické vyšetrenia v priebehu choroby

Autoprotilátky proti desmogleínu 1 (v pemphigus foliaceus), desmogleínu 3 (v pemphigus vulgaris) a doméne NC16A BP180 (v BP) korelujú s aktivitou ochorenia (2, 8, e43). Zodpovedajúce testy ELISA sú preto vhodné aj na sledovanie aktivity choroby v priebehu choroby a môžu poskytnúť pomoc pri úprave dávky imunosupresív.

Terapiu objemných autoimunitných dermatóz sťažuje malý počet prospektívnych terapeutických štúdií. Niekoľko súvisiacich štúdií o TK a pemfigu bolo zhrnutých v Cochraneho prehľadoch (9, 10). Autori považovali za isté, že rozsiahle používanie topických kortikosteroidov je bezpečnou a účinnou liečbou TK a že začiatočná dávka prednizolónu by nemala presiahnuť 0,75 mg/kg/d (9). Pre pemphigus vulgaris a foliaceus počet vykonaných štúdií nebol dostatočný na vypracovanie terapeutického odporúčania (10). Pretože v Nemecku doteraz neboli vypracované žiadne terapeutické smernice, nasledujúca prezentácia vychádza z pokynov Britskej asociácie dermatológov (11, 12), medzinárodnej konsenzuálnej konferencie o liečbe pemfigoidu slizníc (13), nedávneho prieskumu 32 nemeckých dermatologických kliník (e44) a vybraných z nich. Recenzné práce (e45 - e48).

V prípade subepidermálnych autoimunitných dermatóz s pľuzgiermi sú okrem imunosupresív uvedených v pemfigu k dispozícii aj dapsón a tetracyklíny v kombinácii s topickými a systémovými kortikosteroidmi (tabuľka 2) (9, 12), obe sa v súčasnosti skúmajú v TK v kontrolovaných prospektívnych štúdiách. Účinok Dapsonu je založený na potlačení lokálnej zápalovej reakcie v koži inhibíciou neutrofilnej funkcie a chemotaxie. Dapsone je liekom voľby pri lineárnej IgA dermatóze, Duhringovej herpetiformnej dermatitíde a nekomplikovanom slizničnom pemfigoide bez postihnutia očí (e55, e56). V štúdii BP sa tiež ukázalo, že vysoko účinné topické kortikosteroidy sú rovnako účinné ako perorálny prednizolón (0,5 mg/kg/deň), ale sú spojené s výrazne nižšou mierou vedľajších účinkov (29 oproti 54%) (14, e52). ). Pre slizničný pemfigoid s postihnutím očí sa ako najefektívnejšia možnosť liečby javí adjuvantný cyklofosfamid (e57 - e59).

Možnosti terapie pre ťažké a/alebo žiaruvzdorné kurzy

Zatiaľ čo BP, lineárna IgA dermatóza, pemfigoid gestationis, anti-laminín y1-pemfigoid a Duhringova herpetiformná dermatitída sa dajú všeobecne liečiť dobre (tabuľka 2), je liečba pemfigu, pemfigoidu sliznice a epidermolysis bullosa acquisita často náročná. S vysokými dávkami intravenóznych imunoglobulínov, imunoadsorpciou a rituximabom sú však teraz k dispozícii ďalšie možnosti liečby pre prípady refraktérne na liečbu.

Intravenózne imunoglobulíny (IVIG)

Liečba IVIG bola hlásená u viac ako 200 pacientov s objemnými autoimunitnými dermatózami, väčšinou s pemfigom alebo pemfigoidom sliznice; prakticky u všetkých pacientov došlo k klinickému zlepšeniu (17, e60, e61). Nedávno prospektívna multicentrická placebom kontrolovaná štúdia jasne preukázala účinnosť IVIG u pemfigu (17). Zvyčajne sa IVIG podáva 2 g/kg telesnej hmotnosti počas piatich po sebe nasledujúcich dní; u pacientov s normálnou funkciou obličiek je možné aj podávanie počas dvoch dní (e62, e63). Dodatočná imunosupresívna liečba ďalej zvyšuje účinok (e61, e62, e64). IVIG sa podáva každé štyri týždne, kým sa všetky lézie nezhojí, potom sa intervaly postupne predlžujú (e62). Jednou výhodou IVIG v porovnaní s inými adjuvantnými terapiami je dobrý profil vedľajších účinkov. Počas infúzie sa u asi 25% pacientov vyvinuli bolesti hlavy, horúčka a zimnica a u menej ako 5% sa objavila myalgia, arteriálna hypotenzia, tachykardia a gastrointestinálne príznaky (e65). Nedávno boli zverejnené odporúčania Nemeckej dermatologickej spoločnosti týkajúce sa indikácie, protokolu liečby, dĺžky liečby a hodnotenia účinnosti IVIG pri objemných autoimunitných dermatózach (18).

Pri imunoadsorpcii (IA) je k dispozícii postup, pri ktorom je možné selektívne odstraňovať imunoglobulíny z krvi. Pretože je jasne preukázaný patogenetický význam autoprotilátok v pemfigu, TK a epidermolysis bullosa acquisita (8, 19, 20, e66 - e68), je odstránenie autoprotilátok racionálnou možnosťou liečby týchto chorôb. V porovnaní s plazmaferézou nevyžaduje IA náhradu „čerstvou zmrazenou plazmou“ alebo ľudským albumínom. K dispozícii sú jednorazové adsorbéry a regenerovateľné systémy; tieto sú významne účinnejšie a umožňujú zníženie autoprotilátok asi o 75% po jednej IA a o 95% po IA tri po sebe nasledujúce dni (21, e69 - e71).

Boli vyhodnotené rôzne protokoly na použitie IA pri objemných autoimunitných dermatózach, vždy v kombinácii s imunosupresívami (21, e69 - e71). Indukčná fáza obsahovala tri až štyri IA za sebou idúce dni, najlepšie s vysokoafinitnými adsorbérmi. Všetci pacienti mali úžitok z tejto liečby: u 20% pacientov s pemfigom bola dosiahnutá úplná remisia (vyliečenie všetkých lézií a vysadenie imunosupresív), v 50% klinická remisia (vyliečenie všetkých lézií pri ďalšom podávaní imunosupresív). Hlavnou výhodou IA je rýchly klinický účinok, ktorý často vedie k zahojeniu všetkých lézií už po niekoľkých týždňoch (21, e69, e72). Nedávno boli na IA zverejnené podrobné odporúčania komisie odborníkov o objemných autoimunitných dermatózach (22).

Rituximab odstraňuje CD20-pozitívne B bunky z obehu po dobu troch až deviatich mesiacov a ukázal sa ako účinná nová liečba: Viac ako 90% objemných autoimunitných dermatóz liečených rituximabom tvorili choroby pemfigu; na hojenie všetkých lézií (23, e73). Rituximab sa takmer vždy podával ako adjuvans, t. J. Ako doplnok k inej imunosupresívnej liečbe. Okrem infekcií sa u pacientov s autoimunitnými pľuzgierovými dermatózami po podaní rituximabu vyskytla hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, dlhodobá hypogamaglobulinémia a neutropénia; úmrtnosť bola 4% (24, e73, e74). Aby sa skombinovalo rýchle zlepšenie nálezov s IA (21) s vynikajúcimi dlhodobými výsledkami s rituximabom, IA a rituximab sa v niektorých centrách úspešne kombinujú (25, e75). Pokiaľ ide o použitie rituximabu pri autoimunitných pľuzgierových dermatózach, na konsenzuálnej konferencii boli dohodnuté kritériá zaradenia a vylúčenia, dávkovanie, kritériá ukončenia a parametre postupu (25).

Výskyt autoimunitných pľuzgierových dermatóz sa bude naďalej zvyšovať v dôsledku zlepšených diagnostických možností a zvyšujúceho sa starnutia našej populácie. Plánuje sa vývoj ďalších štandardizovaných testovacích postupov pre všetky subjekty. Naliehavo sú potrebné špecifické možnosti liečby s niekoľkými vedľajšími účinkami. Rituximab, infliximab, etanercept, leflunomid, doxycyklín, omalizumab a imunitná adsorpcia sa v súčasnosti skúmajú v kontrolovaných prospektívnych štúdiách (www.clinicaltrial.gov).

Konflikt záujmov
Autori tvrdia, že dostali poplatky a cestovné od spoločností Roche AG a Fresenius Medical Care. Existuje tiež vedecká spolupráca s Euroimmun AG.

Rukopisné dáta
Prevzaté: 19. novembra 2009, revidovaná verzia prijatá 23. júla 2010

Adresa autora
Prof. Dr. med. DR. rer. nat. Enno Schmidt
Klinika pre dermatológiu, alergológiu a venerológiu
Univerzita v Lübecku
Ratzeburger Allee 160
23538 Lьbeck
[email protected]

Diagnostika a liečba autoimunitných pľuzgierových chorôb

Pozadie: Autoimunitné pľuzgierovité ochorenia kože sú heterogénnou skupinou porúch spojených s autoprotilátkami, ktoré sú namierené proti desmosomálnym štrukturálnym proteínom (pri chorobách pemfigu) alebo hemidozomálnym (pri pemfigoidných ochoreniach a epidermolysis bullosa acquisita) alebo proti epidermálnym/tkanivovým transglutaminázam (pri dermatitis herpetiformis). . Znalosti o klinickom obraze týchto porúch a o príslušných diagnostických postupoch sú dôležité nielen pre dermatológov, ale aj pre všeobecných lekárov, oftalmológov, ORL špecialistov, zubných lekárov, gynekológov a pediatrov.

Metódy: Literatúra na túto tému bola selektívne preskúmaná. Neexistujú žiadne existujúce pokyny, ktoré by sa mali brať do úvahy.

Výsledky: Nedávno vyvinuté citlivé a špecifické testy na cirkuláciu autoprotilátok pri týchto ochoreniach teraz umožňujú sérologickú diagnostiku asi v 90% prípadov. Výskyt autoimunitných pľuzgierovitých kožných ochorení sa v Nemecku za posledných 10 rokov zdvojnásobil, na súčasnú hodnotu asi 25 nových prípadov na milión osôb ročne, a to z dôvodu zdokonalených diagnostických metód a starnutia populácie. Presná a konkrétna diagnóza je predpokladom spoľahlivej prognózy a vhodnej liečby. Pre ťažké a neriešiteľné prípady sú v poslednej dobe k dispozícii účinnejšie spôsoby liečby vrátane imunoadsorpcie, vysokodávkovaného intravenózneho imunoglobulínu, anti-CD20 protilátky rituximabu a kombinácií vyššie uvedeného.

Záver: Dá sa očakávať, že diagnostické hodnotenie autoimunitných pľuzgierovitých kožných ochorení sa v blízkej budúcnosti zlepší, keď sa vyvinú nové sérologické testovacie systémy, ktoré využívajú rekombinantné formy cieľových antigénov. Ošetrenia, ktoré sa v súčasnosti používajú, je stále potrebné validovať v perspektívnych, kontrolovaných pokusoch.

Citácia
Schmidt E, Zillikens D: Diagnostika a liečba autoimunitných pľuzgierových chorôb. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (23): 399-405. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0399