Dôležitosť črevného mikrobiómu pre MS
V posledných rokoch pribúdajú dôkazy o tom, že zloženie črevného mikrobiómu má zásadný vplyv na patogenézu roztrúsenej sklerózy (MS).
Genetický model myši: črevá bez zárodkov môžu zabrániť ochoreniu EAE
Skutočnosť, že medzi črevnou flórou a rozvojom sklerózy multiplex existujú asociácie, sa už pred ôsmimi rokmi skúmala v pokusoch na zvieratách. V procese sa u geneticky modifikovaných myší s myelín-reaktívnymi T bunkami vyvinulo ochorenie podobné relapsujúcej MS - experimentálna autoimunitná encefalomyelitída (EAE). Tieto zvieratá boli držané v čistých, ale nie aseptických podmienkach. Ak naopak existovala sterilita, boli zvieratá chránené pred prepuknutím tejto choroby. Len čo však boli črevá týchto bezbunkových myší kolonizované črevnou flórou normálne chovaných zvierat, došlo u nich tiež k spontánnemu vzniku EAE. 1
Ďalšie experimenty skúmali, či majú tieto indikácie niečo spoločné s ľudskou SM. V prieskumnej pilotnej štúdii boli vzorky stolice z ľudských identických dvojčiat prevedené do geneticky nemodifikovaných myší bez zárodkov, z ktorých jedna trpela na SM, druhá nie. U 60 percent zvierat, ktoré dostali vzorky z črevnej flóry dvojčiat trpiacich na SM, sa do 12 týždňov vyvinula encefalitída podobná MS. U myší, ktoré dostávali črevnú flóru chorých dvojčiat MS, to bola iba polovica. 2.3
Tieto štúdie naznačujú, že zložky črevnej flóry pacientov s SM majú funkčnú úlohu pri aktivácii T-buniek a môžu byť spúšťačom roztrúsenej sklerózy u ľudí.
MS: Akú rolu hrá črevo?
Asi 30 percent rizika vzniku roztrúsenej sklerózy sa pripisuje genetickej predispozícii a v oveľa väčšej miere environmentálnym faktorom. Medzi faktory prostredia patrí strava a návyky životného štýlu. U predisponovaných ľudí sa environmentálne faktory považujú za spúšťače útoku autoagresívnych T buniek na myelínovú vrstvu nervových buniek. V posledných rokoch pribúdajú dôkazy o tom, že tento spúšťač sa dá nájsť v črevnom mikrobióme. 4
V ľudskom čreve sú bilióny mikroorganizmov. Spravidla sú to baktérie, ale črevá kolonizujú aj vírusy, kvasinky a huby. Ako celok sa organizmy nazývajú mikrobiota. Mikrobiómy tvoria celé gény týchto mikroorganizmov. Najdôležitejšou úlohou mikroorganizmov je trávenie. Okrem toho mikróby, ich zloženie a uvoľnené metabolické produkty ovplyvňujú vývoj a funkciu mozgu. 5
Ústrednou úlohou imunitného systému črevnej sliznice je udržiavať rovnováhu medzi toleranciou a imunitnou odpoveďou na antigény vyskytujúce sa v čreve. Narušenie tejto rovnováhy ovplyvňuje rôzne procesy súvisiace so zdravím vrátane autoimunity. Vyšetrovanie myší bez zárodkov bez mikroorganizmov v čreve ukázalo deficity populácie mikrogliálnych buniek a ich stav zrelosti, ako aj obmedzenú imunitnú funkciu. 6.7
Funkčný význam mikrobiómu pre patogenézu rôznych autoimunitných ochorení spočíva v modulácii vrodeného aj adaptívneho imunitného systému. Naopak, bunky imunitného systému ovplyvňujú zloženie mikrobiómu. 5
Vyššie opísaný model myší ukázal nielen rozdiely vo výskyte EAE, ale aj imunologické rozdiely. V črevách chorých myší bez choroboplodných zárodkov bol podiel prozápalových TH17 T lymfocytov znížený v porovnaní s chorými myšami. Okrem opísanej reakcie T buniek bola humorálna autoimunitná odpoveď na myelínový autoantigén MOG (myelínový oligodendrocytový glykoproteín) tiež závislá od mikroorganizmov v čreve. Mikrobiálne kolonizované zvieratá verbovali MOG-špecifické B lymfocyty a produkovali MOG-špecifické protilátky. 2
Dysbióza, zmenené zloženie mikrobioty v čreve pacientov s SM, ukazuje vplyv mikrobiómu na autoimunitné procesy. Napríklad v črevnej flóre pacientov s relaps-remitujúcou SM bola zaznamenaná znížená frekvencia mikroorganizmov, ktoré sa podieľajú na produkcii mastných kyselín s krátkym reťazcom. Na druhej strane boli čoraz viac prítomné rôzne baktérie, ktorým možno pripísať prozápalovú úlohu. Napriek tomu existuje nedostatok špecifických biomarkerov spojených s mikrobiotou s diagnostickým potenciálom. 5
Ďalšia téza sa týka črevnej bariéry, ktorej imunitno-regulačná funkcia je narušená protizápalovým zložením mikrobioty. Poruchy črevnej bariéry by mohli umožniť nekontrolovaný prechod bakteriálnych zložiek, ako sú antigény, metabolity a toxíny, z črevnej sliznice do systémového obehu. Týmto spôsobom môžu aktivovať myelín-reaktívne T bunky v lymfatických uzlinách alebo mozgu. 8.
Enzým z črevných baktérií bol identifikovaný ako možný autoantigén
Švajčiarski vedci nedávno pridelili enzýmu GDP-L-fukózasyntáze úlohu ako spúšťač alebo spúšťač patogénnej autoimunitnej odpovede. Enzým sa nachádza v niektorých črevných baktériách a podieľa sa na syntéze fukózy v mozgu. Fukóza je zase dôležitá pre komunikáciu medzi bunkami. Ak T bunky napadnú enzým, ak sa nevytvára dostatočné množstvo fukózy, mohlo by to znamenať, že myelínové obaly sú sekundárnym cieľom imunitného systému. 9
U pacientov s SM sa v dôsledku zmenenej črevnej flóry často vyskytujú gastrointestinálne klinické príznaky, ako je zápcha a fekálna inkontinencia. 5
Hovoriac o
Asociácie s poruchami črevnej flóry sa našli aj pri iných neurodegeneratívnych ochoreniach. Riziko vzniku Parkinsonovej choroby u pacientov so zápalovým ochorením čriev je o 22 percent vyššie ako u bežnej populácie. Príznaky gastrointestinálnej dysfunkcie - väčšinou zápcha - často predchádzajú prvým motorickým poruchám o mnoho rokov. 5
Riziko Alzheimerovej choroby sa zvyšuje aj u pacientov so zápalovým ochorením čriev. U týchto pacientov došlo k bakteriálnej nerovnováhe črevnej flóry v prospech baktérií s prozápalovým potenciálom. 5
Pacienti s mozgovou príhodou sú tiež častí pri dysbióze, ktorá môže zvýšiť riziko sekundárnych infekcií, ako je bakteriálny zápal pľúc. Aktuálna štúdia naznačuje, že črevné baktérie sú kauzálne zapojené do sekundárnej infekcie s vysokým rizikom úmrtnosti. 5
Zhrnutie
Je isté, že v prípade genetickej predispozície existuje súvislosť medzi patogenézou SM a zložením črevného mikrobiómu. V posledných rokoch bolo identifikovaných čoraz viac bakteriálnych druhov, ktoré v tom môžu hrať úlohu. Aby sme však mohli nálezy využiť na klinické použitie ako biomarkery pre včasnú diagnostiku alebo pre terapeutické koncepty, je potrebných niekoľko ďalších štúdií s väčším počtom prípadov.