Endokrinný karcinóm pankreasu - vipóm (WDHA syndróm)
Vipoma je zriedkavý nádor pankreasu, ktorý nadmerne produkuje látku zvanú vazoaktívny črevný peptid (VIP), ktorá spôsobuje silné vodnaté hnačky.
Vipoma je hlavnou príčinou syndrómu WDHA: vodnatá hnačka, hypokaliémia a achlorhydria. Pretože je to podobné ako príznaky cholery, bola navrhnutá tretia terminológia tohto stavu, a to pankreatická cholera.
Nízke percento pacientov má tiež hyperkalciémiu, hyperglykémiu, hypochlorhydriu a návaly horúčavy. Syndróm multendokrinnej neoplázie typu I (MEN I) je spájaný s niektorými pacientmi.
50-75% týchto nádorov je malígnych. Zdá sa, že 6% vipómov patrí k syndrómu endokrinnej mnohopočetnej neoplázie. Sú prakticky intrapankreatické, ale môžu byť aj mimomaternicové, v pečeni alebo jejune.
U detí je vipómový syndróm spôsobený ganglioneurómom alebo ganglioneuroblastómom.
Hlavným príznakom je dlhotrvajúca vodnatá hnačka. Množstvo odobratej stolice za deň je medzi 1 000 a 3 000 ml. U 50% pacientov je hnačka stálym príznakom, ktorý sa počas choroby líši.
Pretože pri hnačkových stavoch pacient vylučuje fyziologické množstvo solí z tela, v klinickom obraze sa objavujú hypokaliémia a acidóza. Tieto zmeny môžu viesť k letargii, svalovej slabosti, svrbeniu, zvracaniu a brušným kŕčom.
Lekár pri stanovení diagnózy vychádza z pacientových symptómov a zistenia vysokej hladiny VIP v krvi. Na nájdenie vipomu je potrebné aj zobrazovacie vyšetrenie.
Liečba spočiatku spočíva v nahradení stratených tekutín a elektrolytov. Sóda bikarbóna na zníženie acidózy. Chirurgický zákrok na odstránenie nádoru sa zahojí v 50% prípadov, ak sa nerozšíril. Chirurgia môže byť riešením na dočasné zmiernenie príznakov u ľudí, ktorých nádor sa už rozšíril. Chemoterapia nelieči túto chorobu.
Chorobnosť neliečeného syndrómu WDHA je spojená s dehydratáciou a dyselektrolyémiou, ktorá nakoniec spôsobuje zlyhanie obličiek. Smrť nastáva v dôsledku chronického zlyhania obličiek a zástavy srdca v dôsledku vyčerpania objemu, hypokaliémie a závažnej acidózy.
Patogenéza a príčiny
Patogenézu syndrómu WDHA možno najlepšie vysvetliť poznatkami o vlastnostiach intestinálneho vazoaktívneho peptidu (VIP) - látky rozšírenej v mozgovom tkanive a gastrointestinálnom trakte. Vylučuje sa bunkami ostrovčekov pankreasu, ktoré nie sú beta, ako odpoveď na požitie potravín obsahujúcich tuky, bielkoviny a alkohol. Vstupuje do portálneho obehu a metabolizuje sa v pečeni. VIP uvoľňuje hladké svaly, čo spôsobuje nižší tlak v dolnom zvierači pažeráka, relaxáciu žalúdočnej dutiny a žalúdočného tela a inhibíciu kontrakcie svalov žlčníka a kruhových svalov čreva.
Exogénne podávanie VIP má veľa farmakologických účinkov, vrátane inotropného pôsobenia na srdce, vazodilatácie, zvýšenej intestinálnej sekrécie vodných a elektrolytových kyselín, inhibície gastrínu a žalúdočnej kyseliny a stimulácie sekrécie pankreasu, lipolýzy a glykolýzy.
Pacienti s WDHA syndrómom majú občas zvýšené hladiny peptidu histidín metionínu (PHM). Pôsobí na rôznych prijímačov, ale má podobné VIP akcie.
Vipómy sa nachádzajú v 90% prípadov v pankrease, ale dajú sa nájsť v lymfatických uzlinách, pľúcach, hrubom čreve, nadobličkách a pečeni, najmä u detí. Tieto nádory sú zvyčajne solitárne, v menej ako 5% prípadov sú multicentrické. VIP má priemer väčší ako 3 cm a diagnóza sa stanoví na základe jeho nálezu v pankrease.
Asi 60 - 80% VIP je malígnych a v čase diagnózy majú metastázy. Metastázy sa najčastejšie nachádzajú v pľúcach, lymfatických uzlinách a obličkách.
Asi 10% gastrointestinálnych neuroendokrinných nádorov sú VIP.
PRÍČINA
- zmeny v géne MEN1
- strata heterozygotného charakteru lokusu génu MEN1 v 93% nádorov
- zmeny tumor supresorového génu p16/MTS1
- časté postihnutie génu BRAF a k-ras-2.
príznaky a symptómy
Nástup VIP príznakov je zákerný. Hlavným znakom sú hnačky napriek pôstu. Pretrváva roky pred správnou diagnózou stavu. Hnačka môže byť spočiatku epizodická, ale stáva sa kontinuálnou, keď nádor rastie. Objem sedadiel je vysoký, v 70% prípadov viac ako 3 l denne. Stolica je bez zápachu a čajovej farby, bez krvi a hlienu. Aj keď ho veľa pacientov označuje za bezbolestný, často sa spája s brušnými kŕčmi.
Strata hmotnosti bola hlásená u 70% pacientov.
Strata vody, sodíka a chlóru vedie k objemovému vyčerpaniu, dehydratácii a emancipácii u pacientov, ktorí nie sú schopní obnoviť hydroelektrolytickú rovnováhu.
Eliminácia veľkého množstva draslíka a hydrogenuhličitanu stolice spôsobuje hypokaliémiu a acidózu. Hypokaliémia sa prejavuje svalovými kŕčmi a slabosťou.
Mnoho pacientov zaznamenalo nepríjemné pocity v bruchu a nadúvanie.
Erytém na tvári a návaly horúčavy sa pozorovali u 20% pacientov, čo sa pripísalo vazodilatačným účinkom VIP.
Lekárske fyzikálne vyšetrenie ukazuje:
- tachykardia, znížený turgor kože, výrazný úbytok hmotnosti
- brucho osud mierny
- hepatomegália pri pečeňových metastázach
- erytém tváre.
Komplikácie, ktoré sa vyskytujú pri vývoji VIPom, sú:
- dehydratácia, akútne zlyhanie obličiek, hypokaliémia
- metabolická acidóza, podráždenie konečníka v dôsledku silnej hnačky
- znížená kvalita života v dôsledku trvalých hnačiek.
Diagnostické
Laboratórne štúdie:
- Hladina VIP sa zvýšila v krvi, zvyčajne je rádioimunologickým stanovením 20 - 30 pmol/l alebo menej
- vo VIPom sa hladina peptidu zvyšuje na 160 - 250 pmol/l alebo viac
- úroveň VIP by sa mala normálne znižovať nalačno
- hypokaliémia a acidóza
- hyperkalcémia sa môže vyskytnúť pri absencii syndrómu MEN I a hyperparatyreózy
- funkcia obličiek hodnotená hladinami močoviny v krvi a sérovej hladiny kratinínu
- hyperglykémia môže byť spôsobená glykogenolytickým účinkom VIP
- ďalšie elektrolyty, ako napríklad Mg, je potrebné vyhodnotiť a vymeniť
- VIP môžu vylučovať aj ďalšie hormóny: pankreatický polypeptid, kalcitonín, neurotenzín
- vyčíslením strát v stolici sa dá skontrolovať strata draslíka
- Sérum chromogranín A je hodnotená látka, ktorá môže poskytnúť informácie o progresii a recidíve nádoru.
Zobrazovacie štúdie
Konvenčné zobrazovacie štúdie (transabdominálny ultrazvuk, CT, MRI, selektívna angiografia) dokážu zistiť menej ako 60% VIP a uniknúť diagnostike metastáz vo viac ako 30%.
Scintigrafia receptora somatostatínu pomocou PET-Pozitrónová emisná tomografia je najcitlivejším spôsobom identifikácie primárnych alebo metastatických nádorov. Môže sa použiť na lokalizáciu viac ako 90% pečeňových metastáz. Výhodou tejto techniky je tiež sledovanie zmien v tele a pri identifikácii kostných metastáz je citlivejšia ako pri skenovaní. Výsledky môžu byť falošne pozitívne v 12% prípadov, pretože somatostatínové receptory sa fyziologicky nachádzajú v tkanive štítnej žľazy alebo lymfocytov.
Jódová scintigrafia 123 keď scintigrafia receptora somatostatínu neposkytla očakávané výsledky.
PET-pozitrónová emisná tomografia je v lokalizácii nádoru citlivejšia ako počítačová tomografia a použitie 18F-fluórodeoxyglukózy je prediktívne pri hodnotení prítomnosti malignity u zle diferencovaných nádorov.
Endoskopický ultrazvuk môžu byť užitočné v prípade neúčinnosti scintigrafie a pacient je kandidátom na operáciu.
Histopatologické vyšetrenie vyzdvihuje VIP ako neuroendokrinné nádory vo forme uniformných bunkových rozsahov s guľatými jadrami a nízkou mierou mitózy. Imunohistochemické testy sú pozitívne na VIP a chromogranín A.
Odlišná diagnóza zahŕňa nasledujúce stavy: celiakia, zápalové ochorenie čriev, systémová mastocytóza, klkovitý adenóm, Zollingerov-Ellinsonov syndróm, gastroenteritída, črevné karcinoidné nádory.
Liečba
Liečba je spočiatku zameraná na liečbu symptómov a sekundárnych javov k nádoru.
CPR zahŕňa rehydratáciu a elektrolytickú korekciu. To môže byť život zachraňujúce, pretože väčšina úmrtí je spôsobená akútnym zlyhaním obličiek spojeným s hypokaliémiou.
Lieky používaný pri liečbe VIP sa delí do dvoch kategórií: antisekrečné a chemoterapeutické látky. Konvenčné antidiaroiká sú doplnkom analógov somatostatínu.
Antisekrečné látky sa používajú na liečbu ťažkých hnačiek po resuscitácii pacienta. Pretože VIP majú receptory somatostatínu, somatostatín a jeho syntetické deriváty sa používajú na inhibíciu sekrécie hormónov vo funkčných nádoroch: oktreotid, lanreotid.
Chemoterapeutické látky sa používajú na liečbu metastáz, keď chirurgická resekcia nie je účinná. Kombinácia streptozotocínu a doxorubicínu je pri liečbe pokročilého karcinómu lepšia ako streptozotocín a 5-fluóruracil. Unikátny chlorozotocin má podobnú účinnosť ako streptozotocin a 5-FL, má však menej vedľajších účinkov.
Interferón je glykoproteín s rôznymi biologickými účinkami. Je to dôležitý cytokín s imunomodulačným, antivírusovým a antiproliferatívnym účinkom. Alfa a beta interferóny sú fyziologicky produkované väčšinou buniek v reakcii na vírusové infekcie, zatiaľ čo gama interferón produkujú iba T lymfocyty.
protihnačky sa často používajú v kombinácii s analógmi somatostatínu, najbežnejšie používaným je loperamid.
Chirurgická liečba predstavuje resekcia nádoru. Laparoskopický prieskum pankreasu pomocou Kocherovho manévru, mobilizácia sleziny na vyšetrenie chvosta pankreasu a vyšetrenie hrubého čreva pre ektopické nádory.
Distálna pankreatektómia sa používa na izolované nádory chvosta pankreasu alebo jeho tela so splenektómiou alebo bez nej. Nádory, ktoré sú proximálnejšie v oblasti, je možné liečiť enukleáciou ako pomocou Wippleho postupu (pankreatoduodenoektómia).
Pooperačná liečba oktreotidom je nevyhnutná na neurčito kvôli zvyškovým nádorom.
Neresekovateľné pečeňové metastázy je možné liečiť embolizáciou pečeňových artérií alebo transkatetrizačnou chemoembolizáciou doxorubicínom alebo cisplatinou.
Asi 50% prípadov podstúpených chirurgickým zákrokom bolo vyliečených. Miera prežitia je 68% po 5 rokoch a u pacientov bez metastáz 95%.