Endokrinológia / urológia
Metabolizmus tyrozínu
Tyrozín sa štiepi na acetoacetát a fumarát v 5 krokoch (obrázok 1). Alkaptonúria je založená na enzymatickom defekte homogentizátu 1,2-dioxygenázy, pričom medziproduktový homogentizát (HGA) sa ďalej nerozkladá na maleyl-acetoacetát. To následne vedie k viacnásobnej akumulácii HGA, ktorá naopak oxiduje na kyselinu benzochinón-octovú (BQA). Oxidácia HGA na BQA spôsobuje, že moč vo vzduchu tmavne od detstva (1). V priebehu rokov reaktívne formy kyslíka (ROS) vytvorené oxidačným stresom spôsobujú polymerizáciu BQA (BQA makromolekuly), ktoré spolu s amyloidózou vytvárajú usadeniny AA ochronotický pigment (2-8). V dospelosti sa ochronotický pigment ukladá na niekoľkých spojivových tkanivách, ako sú chrupavky, očná buľva, srdcové chlopne, šľachy, väzy a svaly. Ďalej sa z tyrozínu tvoria stresové hormóny andrenalín (epinefrín) a noradrenalín (norepinefrín), ako aj neurotransmiter dopamín (obrázok 1).
Obrázok 1:
Schematické znázornenie katabolizmu tyrozínu a syntézy dopamínu, norepinefrínu a epinefrínu. Chemické štruktúry boli vytvorené pomocou ChemDraw Ultra 8.0.
HGA je chemicky veľmi reaktívny a oxiduje na kyselinu benzochinonoctovú (BQA) v prítomnosti kyslíka, v alkalickom prostredí alebo prostredníctvom enzýmu homogentisovej kyseliny polyfenol oxygenázy závislej od medi (II) (1-3). To spôsobí, že moč stmavne. Zmena farby plienok u dojčiat s AKU je teda často prvým príznakom, ktorý vedie k identifikácii alkaptonúrie. Podozrenie na AKU možno potvrdiť detekciou HGA v moči pomocou plynovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie alebo LC-MS/MS. Pretože postihnutí pacienti sú do dospelosti inak bezpríznakoví, mnohí si svoje ochorenie všimnú, až keď sa objavia príznaky bolesti a pigmentu alebo keď ich počas operácie zistí čierna chrupavka (1; 3–6).
Laboratórna diagnostika a endokrinologické nálezy (1; 3; 4; 7-10):
Všeobecné: Medzi klinické nálezy alkaptonúrie patrí tmavé sfarbenie moču vo vzduchu z dôvodu prítomnosti HGA a BQA, pigmentácia spojivového tkaniva, známa tiež ako ochronóza, a artróza chrbtice a veľkých kĺbov. Je potrebné poznamenať, že množstvo vylúčeného HGA a závažnosť ochorenia sa môžu veľmi líšiť, dokonca aj v rámci rodiny s rovnakými mutáciami. Preto sa predpokladá, že životný štýl, strava a predispozícia na iné ochorenia majú významný vplyv na priebeh ochorenia (1,3; 10).
Napriek tomu AKU 1,3,4 nespôsobuje oneskorenie vývoja ani kognitívne poruchy, ani neznižuje očakávanú dĺžku života postihnutých (1; 3; 11)!
Diferenciálna diagnostika abnormálnych látok, ktoré môžu spôsobiť stmavnutie v moči (10):
Analýza moču: Ako bolo uvedené vyššie, AKU je možné identifikovať v dojčenskom veku podľa zmeny farby moču. Rýchlym testom na kvalitatívne potvrdenie je pridanie alkalických roztokov, ako je NaOH, chlorid železitý + NaOH alebo AgNO3 + NaOH, ktoré všetky urýchľujú odfarbenie moču na niekoľko sekúnd. HGA sa však dá určiť aj kvantitatívne pomocou HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS (obrázok 2). Na diferenciálnu diagnostiku s ohľadom na tmavé sfarbenie moču, akútna intermitentná porfýria (OMIM 176000), erytropoetická porfýria (OMIM 263700), defekt dehydratázy kyseliny d-aminolaevulínovej (OMIM 125270), porfyria cutana tarda, typ I (176090), koproporfýria (OMIM.) - Je možné rozlíšiť vylučovacie látky pre farbenie nôh (Beeturia, OMIM 109600) (3). Okrem toho je potrebné vyšetriť moč na prítomnosť obličkových kameňov, pretože u pacientov s AKU sa často tvoria urolitiázy. Ďalej pacienti s AKU čoraz viac vylučujú zosieťovaný telopeptid kolagénu typu I (1,3,4).
Vplyv kyseliny homogentisovej (HGA) na klinickú laboratórnu diagnostiku: