Endometrióza, terapeutické možnosti

Endometrióza je jedným z najbežnejších benígnych proliferatívnych gynekologických stavov u žien vo fertilnom veku. Biológia tohto ochorenia nie je úplne objasnená a napriek vysokej prevalencii (5 - 10%) nie je úplne objasnená. Medzi štádiom ochorenia (stupňom rozsahu lézií) a príznakmi nie je žiadny priamy vzťah. Definitívna diagnóza endometriózy sa stanoví prieskumnou laparoskopiou a biopsiou podozrivých lézií.

Terapeutické možnosti zahŕňajú hormonálnu terapiu (perorálne estroprogestatívne kombinácie, progestogény, inhibítory aromatázy, agonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín - GnRH, danazol) alebo chirurgickú liečbu. Dlhodobé terapeutické stratégie sa musia prispôsobiť potrebám každej ženy. Úlohou farmakologickej liečby je inhibícia rastu endometriálnych implantátov, zatiaľ čo chirurgická liečba spočíva v ich odstránení.

Endometrióza, progresívny gynekologický stav

Endometrióza je progresívny gynekologický stav spojený s bolesťami panvy rôznej intenzity a neplodnosti. Bežne sa vyskytuje v ženskej populácii v plodnom veku s prevalenciou 5 - 10%. Výskyt tohto stavu predpokladá genetickú predispozíciu (rodinná anamnéza zvyšuje 3-10-násobné riziko ochorenia). Ženy s abnormalitami reprodukčného traktu a následnou obštrukciou menštruácie, nuliparitou, subfertilitou a prechodom dlho po narodení sú faktory spojené so zvýšeným rizikom endometriózy. Viaceré pôrody, predĺžené alebo nepravidelné obdobia znižujú riziko vzniku tohto stavu.

Etiológia endometriózy

Etiológia endometriózy je zložitá a doposiaľ o nej neexistuje konsenzus. Mechanizmus vzniku endometriózy sa javí ako neschopnosť imunitného systému ničiť mimomaternicové tkanivo, abnormálna diferenciácia endometria, spolu so zvýšenou syntézou estrogénu a prostaglandínov a objavením sa fenoménu rezistencie na progesterón. Rast neplodnosti a predĺžené prežívanie a s tým spojený zápal sú zodpovedné za neplodnosť a bolesť, príznaky, ktoré sú cieľom liečby endometriózy.

Liečba bolesti

Bolesť spojená s endometriózou môže mať mnoho podôb: dysmenorea, dyspareunia, dyzúria, dyskinéza, bolesti chrbta alebo ťažkosti v bruchu, chronická bolesť panvy (necyklická bolesť panvy a brucha trvajúca najmenej 6 mesiacov). Atypické príznaky naznačujúce zvýšenú závažnosť zahŕňajú cyklickú bolesť nôh, ischias, cyklické krvácanie z konečníka alebo hematúriu (inváziu do močového mechúra alebo konečníka) a cyklickú dýchavičnosť spojenú s katameniálnym (menštruačným) pneumotoraxom [3,4].

Endometrióza však môže byť často asymptomatická. Definitívnu diagnózu tohto stavu je možné stanoviť iba pomocou prieskumnej laparoskopie. Panvová bolesť iná ako primárna dysmenorea by sa mala považovať za endometriózu, pokiaľ sa nepreukáže opak [3,4].

Perorálne estroprogestatívne kombinácie (COEPA)

Používajú sa ako terapia prvej voľby na liečbu panvových bolestí spojených s endometriózou. Cyklické perorálne podávanie COEP v nízkych dávkach významne znižuje dysmenoreu, ale nezmierňuje nemenštruačné bolesti panvy. Existujú dôkazy podporujúce myšlienku, že kontinuálne podávanie bez 7-dennej prestávky môže byť účinnejšie pri znižovaní bolesti. Jedným z dôvodov, prečo tieto terapeutické látky nie sú vždy účinné v boji proti bolesti, je stav estrogénových a progesterónových receptorov v ektopických oblastiach endometriálneho tkaniva.

Estrogén inhibuje ovuláciu

Izoformy progesterónových receptorov PRA a PRB môžu byť v léziách endometria znížené alebo chýbať, čo vedie k nedostatku progestagénneho účinku, zatiaľ čo estrogén inhibuje ovuláciu. Zdá sa, že v prípade dlhodobého užívania estrogénová zložka uprednostňuje rozšírenie endometriálnych lézií [5]. Ich použitie bolo navyše spojené so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod, venóznych trombóz, ischemických cievnych mozgových príhod, rakoviny prsníka, očných komplikácií [6].

Perorálna liečba gestagénom

Vzhľadom na vyššie uvedené nežiaduce reakcie pri použití kombinácie estrogén-progestín sa pokúsilo o použitie progestogénov výlučne na zvládnutie bolesti pri endometrióze (stôl 1).

Účinná látka	Spôsob podávania
Noretindrón acetát	5-20 mg/deň podávaných bez prestávky (USA)
dienogest	2 mg/deň bez prestávky
dydrogesterón	10 mg x 2-3/deň od 5. do 25. dňa menštruačného alebo kontinuálneho cyklu
lynestrenol	5 mg/deň, 6 mesiacov

Tabuľka 1. Gestagény používané pri liečbe endometriózy

Tieto terapeutické látky zmierňujú dysmenoreu, dyspareuniu a chronické bolesti panvy s podobnou účinnosťou ako agonisty GnRH. Medzi nežiaduce reakcie patria poruchy metabolizmu lipidov a sacharidov, poruchy zrážania, depresia, zmeny nálady, prírastok hmotnosti a krvácanie z maternice, reakcie, ktoré môžu viesť k zníženiu súladu s dlhodobou liečbou [7,8].

Liečba medroxyprogesterón-acetátom

Keď sa používa ako antikoncepcia na celom svete, preukázal podobnú účinnosť ako leuprolidacetát pri zmierňovaní bolesti spojenej s endometriózou. Podáva sa subkutánne, zdá sa, že je účinný u ¾ medzi pacientmi a má optimálny pomer prínos/cena. Predĺženie opakovania ovulácie je však možné, preto sa neodporúča používať ju u žien, ktoré v blízkej budúcnosti chcú otehotnieť. Okrem toho môže byť prerušené krvácanie predĺžené a hojné. Ideálnou indikáciou pre progesterón je preto zvyšková endometrióza po hysterektómii, v takom prípade nie je problém s krvácaním ani s počatím. Ako nežiaduca reakcia je zníženie kostnej hmoty bežné [9].

Intrauterinné systémy na uvoľňovanie gestagénu

Levonorgestrel, silný progestín odvodený od 19-nortestosterónu, má silné antiestrogénne účinky na endometrium. Intrauterinné systémy (SIU) uvoľňujú 20 mg/deň levonorgestrelu (LNG) lokálne v panve, čo spôsobuje atrofiu endometria a amenoreu až u 60% pacientok bez inhibície ovulácie. Viac ako polovica pacientov s chronickou panvovou bolesťou a miernou až stredne ťažkou endometriózou hlásila významné zníženie/vymiznutie bolesti po 6 mesiacoch liečby.

Medzi výhody SIU patrí skutočnosť, že ponúka nepretržitú terapiu po dobu 5 rokov bez nutnosti výmeny. Akákoľvek nežiaduca reakcia nasledujúca po systéme sa dá vyriešiť odstránením SIU. Hladina progesterónu je vysoká v panve, bez toho, aby sa zvýšila plazmatická koncentrácia levonorgestrelu, čo znižuje riziko systémových vedľajších účinkov. Medzi riziká patrí perforácia krčka maternice, rýchlosť vypudenia približne 5% a riziko infekcie panvy 1,5%.

Ovulácia nie je inhibovaná, takže môže zvýšiť riziko endometriózy vaječníkov. Dlhodobé účinky LNG-SIU na kostnú minerálnu hustotu nie sú známe. LNG-SIU môže byť účinnou terapiou pre rektovaginálnu endometriózu, znižujúcu dysmenoreu, nemenštruačnú bolesť panvy, dyspareuniu, dyskinézu. Ultrasonografia preukázala mierne zníženie fibronodulárnych rektovaginálnych plakov [9,10].

danazol

Toto bolo lekárske ošetrenie podľa výberu pred 20 rokmi. Je to androgén s nízkou účinnosťou, ktorý dokáže potlačiť sekréciu gonadotropínov a vyvolať amenoreu. Aj keď je vo väčšine prípadov účinný, je spojený s nástupom androgénnych vedľajších účinkov, ako je prírastok hmotnosti, akné, hirzutizmus, atrofia mliečnych žliaz a zriedka s virilizáciou [11]. Výsledkom je, že veľa pacientov netoleruje dlhodobú liečbu. Danazol navyše nepriaznivo ovplyvňuje lipémiu a malá štúdia zistila zvýšené riziko rakoviny vaječníkov u pacientok s endometriózou liečených danazolom [11]. Z dôvodu týchto účinkov sa odporúča použitie nízkych dávok alebo intravaginálne podanie danazolu.

Agonisty GnRH

U žien, ktoré nereagujú na COEP, gestagény alebo v prípade opätovného výskytu symptómov po počiatočnom zlepšení, sa odporúča ako alternatívna liečba použiť agonisty GnRH (buserelín, goserelín, leuprolidacetát, naferelín, triptorelín pamoát, triptorelín dekapeptil, hormonapeptón). Použitie agonistu GnRH ako monoterapie spôsobuje vedľajšie účinky, ako sú návaly horúčavy, nespavosť, strata libida, znížená kostná minerálna denzita, niekedy nezvratná. Preto sa odporúča režim obsahujúci 1 mg 17-beta estradiolu alebo jeho ekvivalentu. V dvoch nedávnych štúdiách sa preukázalo, že kombinácia kombinácie estroprogestínov (estrogén v najnižšej dávke) udržuje BMD a absenciu hypoestrogénnych symptómov spolu so znížením bolesti po dobu 5 - 10 rokov. COEP spôsobil u väčšiny pacientov amenoreu [13,14].

Inhibítory aromatázy

V léziách endometria je enzým aromatázy nadmerne exprimovaný, takže bunky sú schopné syntetizovať svoj vlastný estrogén, a to aj pri absencii stimulácie gonadotropínmi [15]. Dve pilotné štúdie hodnotili účinnosť kombinácie inhibítora aromatázy (anastrozolu) s vysokými dávkami noretíndrónu alebo perorálneho kontraceptíva počas 6 mesiacov. Posledne uvedené boli pridané ako prevencia stimulácie vaječníkov a tvorby cyst v dôsledku zvýšenej sekrécie gonadotropínov. Obidve štúdie preukázali signifikantné zníženie panvovej bolesti u žien s endometriózou, ktoré nereagovali na liečbu prvej voľby. Hustota minerálov v kostiach bola stabilná počas 6 mesiacov štúdií [16,17].

Liečba bolesti spojenej s endometriózou si môže vyžadovať najmenej jeden liečebný cyklus, aby sa tento príznak zlepšil. Napríklad terapia agonistami GnRH zahájená v luteálnej fáze alebo počas menštruácie nezabráni dysmenorei, naopak, môže ju v prvej fáze dokonca zvýrazniť. V takom prípade sa na zvýšenie komfortu pacienta odporúča analgézia nesteroidnými protizápalovými liekmi alebo dokonca opioidmi. Pri endometrióze by sa možnosti liečby mali podávať najmenej 3 mesiace s vyhodnotením účinnosti na konci tohto obdobia.

Manažment neplodnosti pri endometrióze

Prevalencia endometriózy u neplodných žien sa pohybuje medzi 25 - 50% v porovnaní s 5% u plodných žien. Mechanizmy neplodnosti súvisiacej s endometriózou nie sú úplne objasnené [18]. Vysvetlenie v pokročilých prípadoch ochorenia môže byť zmena anatómie panvy v dôsledku zrastov, mechanické upchatie vajíčkovodov alebo zabránenie uvoľňovaniu vajíčok z vaječníka, ale nie v miernych prípadoch. Prospektívna štúdia ukázala mieru plodnosti u žien bez endometriózy 0,12 v porovnaní s 0,036 u žien s endometriózou v počiatočnom štádiu. Endometriálne lézie majú malú úlohu pri znižovaní plodnosti [18]. Ukázalo sa, že asistovaná reprodukcia je účinná pri zvyšovaní plodnosti u pacientok s endometriózou - intrauterinná inseminácia spojená s kontrolovanou ovariálnou stimuláciou a in vitro fertilizácia (IVF) (po 3 neúspešných cykloch intrauterinnej inseminácie).

Potlačenie hormónov

Potlačenie hormónov sa môže použiť ako predbežná liečba u neplodných pacientov s endometriózou, ktorí podstúpia IVF. Mnoho klinických štúdií naznačuje, že u žien s pokročilou endometriózou, ktoré chcú používať IVF, zvyšuje dlhodobá predbežná liečba agonistami GnRH medzi 3 až 6 mesiacmi úspešnosť postupu oplodnenia a zlepšuje počet živonarodených detí.

Pri ťažkých formách endometriózy je asistovaná reprodukcia [19] často neúčinná. V týchto prípadoch má pozitívny vplyv na plodnosť chirurgická liečba (aj keď miera úspešnosti zostáva nízka, 1,5 - 2%). Chirurgická liečba spôsobí, že dlhodobá bolesť ustúpi až u 50% pacientov s endometriózou.

Chirurgická liečba endometriózy [9] sa odporúča u nasledujúcich kategórií pacientov:

Pacienti s bolesťou panvy, ktorí -

Nereagujú na farmakoterapiu, neodmietajú ju alebo majú kontraindikácie;
Predstavuje akútne vedľajšie udalosti;
Pokročilé štádium s ťažkou invazívnou endometriózou čreva, močového mechúra atď.

Pacienti s potvrdenou alebo suspektnou diagnózou endometriózy vaječníkov.

závery

Kontinuálne podávané estroprogestatívne antikoncepčné prostriedky sú prostriedkami prvej voľby v liečbe endometriózy. Na dosiahnutie potlačenia lézií a zníženého rizika trombotických príhod sa odporúča používať estroprogestíny s najnižšou dávkou estrogénu. Progestogény by sa mali používať u pacientov, ktorí nereagujú na estroprogestíny alebo u nich netolerujú, ako aj u pacientov s dyspareuniou a/alebo hlbokými léziami. Nezvyšujú významne riziko trombózy a je možné ich použiť, keď je estrogénová zložka kontraindikovaná. Estroprogestatívne kombinácie aj progestagény znižujú mieru pooperačného recidívy endometriózy, ako aj riziko rakoviny vaječníkov spojené s endometriózou.

Agonisty GnRH, ktoré sú kombinované s hormonálnou terapiou alebo vnútromaternicovými systémami s levonorgestrelom, sú terapeutickou alternatívou a môžu sa používať dlhodobo (nad 6 mesiacov). Zmierňujú všetky druhy bolesti spojené s endometriózou a majú výhodu v tom, že ich pacienti dobre znášajú. Znížená plodnosť zostáva hlavným problémom endometriózy. U ľahkých/stredne ťažkých foriem ochorenia je možné na dosiahnutie tehotenstva úspešne použiť techniky asistovanej reprodukcie, zatiaľ čo u ťažkých foriem ochorenia je nutná chirurgická liečba.