Ezetimib inhibuje absorpciu cholesterolu PZ - Pharmazeutische Zeitung

LEKÁREŇ

Thilo Bertsche a Martin Schulz, Berlín *)

*) v spolupráci Hartmuta Morcka, Margit Schmidt a Petry Zagermann-Muncke

Nový inhibítor absorpcie cholesterolu ezetimib je na trhu v Nemecku (Ezetrol®) od novembra 2002. Liek inhibuje absorpciu potravinového cholesterolu v čreve a v štúdiách dokázal výrazne znížiť hladinu cholesterolu. Mechanizmus pôsobenia ešte nie je objasnený.

Statíny v súčasnosti predstavujú najdôležitejšiu skupinu liekov pri liečbe znižujúcej lipidy. Kľúčový enzým v biosyntéze cholesterolu je blokovaný útokom HMG-CoA reduktázy. Statíny sú preto synonymom inhibítorov enzýmov na syntézu cholesterolu alebo skrátene inhibítorov CSE. Pretože je biosyntéza cholesterolu obmedzená, z cirkulujúcej krvi sa odoberá viac cholesterolu, aby vyhovoval fyziologickým potrebám. To znižuje hladinu patofyziologicky sporných častíc cholesterolu v krvi.

Vďaka iným mechanizmom účinku, napríklad ovplyvňovaniu hladiny fibrinogénu, majú statíny účinok, ktorý je nezávislý od hladiny cholesterolu a používa sa pri prevencii kardiovaskulárnych chorôb. Pretože sa zdá, že tieto ďalšie vlastnosti sú pre jednotlivé statíny rôzne výrazné, výsledky klinických štúdií je možné preniesť na iné účinné látky v tejto skupine iba v obmedzenej miere (1).

Výsledky uvedené vo veľkých klinických štúdiách, najmä pre simvastatín (napr. Zocor®) a pravastatín (napr. Pravasin®), jasne preukazujú výhody statínov ako liekov znižujúcich hladinu cholesterolu. Tieto pozitívne výsledky vzbudzujú záujem o užívanie liekov s novými mechanizmami účinku na dosiahnutie ďalších priaznivých účinkov - možno v kombinácii so statínmi. Nové látky sa však samozrejme musia merať oproti veľmi dobre zdokumentovanej klinickej účinnosti statínov.

Chemická klasifikácia

Ezetimib je pomenovaný podľa IUPAC: (3R, 4S) -1- (4-fluórfenyl) -3 - [(3S) -3- (4-fluórfenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxyfenyl) azetidín- 2-na. Molekulárny vzorec je C24H21F2NO3, molekulová hmotnosť je 409,44 (2). Štrukturálne to nie je porovnateľné s predchádzajúcimi látkami znižujúcimi lipidy.

Indikácie a použitie

Ezetimib je schválený na liečbu

primárna (heterozygotná familiárna a non-familiárna) hypercholesterolémia, samostatne alebo v kombinácii so statínom, sprevádzaná stravou;
homozygotná familiárna hypercholesterolémia v kombinácii so statínom; pacienti môžu dostávať ďalšie súbežné terapie (napríklad LDL aparézu);
homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia).

Pacient by mal dôsledne dodržiavať diétu na zníženie lipidov aj počas liečby ezetimibom (4).

Dávka 10 mg jedenkrát denne sa odporúča ako v monoterapii, tak v kombinovanej liečbe. Môže sa užívať nezávisle od príjmu potravy. U starších pacientov, detí a dospievajúcich vo veku od 10 rokov nie je potrebné dávku upravovať. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o deťoch mladších ako desať rokov. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) alebo u pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Liečba ezetimibom sa neodporúča pri ťažkej hepatálnej insuficiencii nad Child-Pugh skóre 7 (3).

Profil lieku Ezetimib je aktívnou zložkou liečiva Ezetrol® od spoločnosti MSD Essex Pharma, Lindenplatz 1, 85540 Haar. Jedna tableta obsahuje 10 mg ezetimibu. Používajú sa tieto prísady: sodná soľ karmelózy, monohydrát laktózy, stearan horečnatý, mikrokryštalická celulóza, povidón a dodecylsulfát sodný (3).

Účinky a mechanizmus účinku

Ezetimib má nový, predtým neznámy mechanizmus účinku. Prichytáva sa na okraj kefky tenkého čreva, inhibuje transportéry cholesterolu v membráne buniek sliznice a tým jeho absorpciu. Ak sa zníži transport cholesterolu z čreva do pečene, uskladní sa tam menej a zvýši sa klírens cholesterolu z krvi. Na rozdiel od aniónomeničov, ako je cholestyramín, ezetimib nezvyšuje vylučovanie žlče. Biosyntéza v pečeni nie je inhibovaná.

Kombinácia ezetimibu, ktorý znižuje prísun cholesterolu do pečene, so statínom, ktorý inhibuje syntézu v pečeni, dosahuje synergické zníženie hladiny cholesterolu.

Ezetimib sa absorbuje a metabolizuje na glukuronid, ktorý tiež (preukázaný v pokusoch na zvieratách) inhibuje absorpciu cholesterolu. Existuje enterohepatálny obeh. Doteraz nebolo objasnené, či k hromadeniu na hranici kefky tenkého čreva dochádza lokálne z lúmenu čreva alebo systémovo po absorpcii a distribúcii krvným obehom. Štúdie o rôznych potenciálnych cieľoch ezetimibu a jeho glukuronidu boli doteraz negatívne (3, 4).

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky pozorované v klinických štúdiách trvajúcich 8 až 14 týždňov u celkovo 3 666 pacientov s dávkou 10 mg ezetimibu samotného alebo v kombinácii so statínom boli zvyčajne mierne a prechodné. Výskyt bol porovnateľný s výskytom v skupine s placebom.

Pri monoterapii boli bolesti hlavy, bolesti brucha a hnačky časté (u 1 až 10 percent pacientov). V kombinovanej liečbe ezetimibom so statínom, bolesťami hlavy, únavou, bolesťami brucha, hnačkami, plynatosťou, nevoľnosťou, myalgiou a zvýšením alanínaminotransferázy (ALT, synonymná glutamát pyruvát transamináza, GPT) a aspartátaminotransferázy (AST, synonymný glutamát oxalacetát) Transamináza, GOT). Klinicky významné zvýšenie kreatinínkinázy (viac ako 10-násobok hornej hranice normy) nebolo častejšie pri monoterapii alebo pri kombinácii so statínom ako pri placebe (3).

Sitosterolémia (fytosterolémia) Fytosterolémia je veľmi zriedkavé dedičné ochorenie ukladania sterolov, ktoré sa vyznačuje okrem iného nodulárnymi xantómami a vysokou predispozíciou k predčasnej koronárnej artérioskleróze. Xantómy kože a šliach sú vonkajšími znakmi familiárnej hypercholesterolémie, ale nevyskytujú sa u všetkých pacientov.

Okrem zvýšených alebo normálnych hladín sérového cholesterolu majú pacienti so sitosterolémiou významne zvýšené hladiny aj fytosterolov sitosterolu a kampesterolu. Tieto steroly sa hromadia vo všetkých tkanivách okrem mozgu. Za príčinu sa považuje zvýšené intestinálne vychytávanie rastlinných sterolov, zhoršené vylučovanie žlčou a znížená syntéza cholesterolu. Primárna príčina tejto metabolickej poruchy nie je zatiaľ známa.

Okrem diétnych obmedzení príjmu cholesterolu a rastlinných sterolov sa robia pokusy prerušiť enterohepatálny cyklus žlčových kyselín podávaním živíc viažucich žlčové kyseliny, ako je cholestyramín. Možné sú aj operatívne zásahy. Zdá sa, že úspešné je aj podanie sitostanolu, nevstrebateľného nasýteného rastlinného sterolu (8).

Kontraindikácie

Liečba ezetimibom a statínom je kontraindikovaná počas tehotenstva a dojčenia. O podaní ezetimibu samotného nie sú k dispozícii dostatočné údaje, takže ho nemožno odporučiť.

Transaminázy sa majú skontrolovať na začiatku liečby a v ďalšom priebehu, najmä pri kombinovanej liečbe. Stredná alebo ťažká hepatálna insuficiencia (skóre podľa Childa-Pugha nad 7) je kontraindikáciou. Množstvo laktózy obsiahnuté v hotovom lieku je pravdepodobne príliš malé na to, aby vyvolalo špecifické príznaky intolerancie laktózy (3).

Interakcie

Ezetimib neindukuje izoenzýmy cytochrómu P-450. Súčasné použitie antacíd znížilo rýchlosť absorpcie, ale neovplyvnilo biologickú dostupnosť činidla znižujúceho lipidy. Táto interakcia nie je klinicky významná.

Colestyramín znížil AUC ezetimibu o 55 percent. Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo jeho koncentráciu 1,5 až 1,7-násobne. To však nebolo klinicky významné.

Účinnosť a znášanlivosť ezetimibu v kombinácii s fibrátmi sa neskúmala. Pretože predklinické štúdie preukázali riziko cholelitiázy (ochorenia žlčových kameňov), táto kombinácia sa neodporúča. Nezistili sa žiadne klinicky významné interakcie so súčasne podávanými statínmi, ako sú atorvastatín, simvastatín, pravastatín, lovastatín alebo fluvastatín (3).

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa ezetimib rýchlo vstrebáva a glukuroniduje na 4-hydroxyfenylovej skupine. Účinná látka a metabolit inhibujú absorpciu cholesterolu.

Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) sa dosiahne po 1 až 2 hodinách pre glukuronid a po 4 až 12 hodinách pre ezetimib. Absolútnu biologickú dostupnosť nie je možné určiť, pretože látka je prakticky nerozpustná vo vodných roztokoch vhodných na injekciu.

Súčasný príjem potravy (jedlá s vysokým obsahom tukov alebo bez tukov) nemá vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť. Pacient preto môže tablety užiť bez ohľadu na jedlo.

Väzba na plazmatické bielkoviny u ľudí je 99,7% pre ezetimib a 88 až 92% pre glukuronid. Ezetimib sa metabolizuje hlavne v tenkom čreve a pečeni konjugáciou s glukuronidom (reakcia fázy II) a potom sa vylučuje žlčou. Účinná látka sa oxiduje iba mierne (reakcia fázy I). Podiel ezetimibu v plazme je 10 až 20 percent, podielu glukuronidu 80 až 90 percent z celkovej koncentrácie.

Krivky závislosti plazmatickej koncentrácie od času glukuronidizovanej a neglukuronidizovanej formy poskytli v kinetických štúdiách viac vrcholov, čo naznačuje enterohepatálnu cirkuláciu. To spomaľuje elimináciu z plazmy.

Polčas ezetimibu a jeho glukuronidu je okolo 22 hodín. Testy rádioaktívneho značenia ukázali, že 78 percent podanej dávky sa vylúčilo stolicou a 11 percent močom.

Absorpcia a metabolizmus u detí sú podobné ako u dospelých. Plazmatické koncentrácie celkového tezetimibu (ezetimibu a jeho glukuronidu) sú u starších pacientov (65 rokov a viac) približne dvakrát vyššie ako u mladších pacientov (vo veku 18 až 45 rokov). Zníženie hladiny LDL cholesterolu a rizikový profil sú však porovnateľné v oboch vekových skupinách, takže u starších osôb nie je potrebná úprava dávky.

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) bola AUC celkového tezetimibu približne 1,7-krát vyššia ako u zdravých jedincov. Pri závažnom poškodení funkcie obličiek (priemerný klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) sa priemerná AUC celkového zetimibu zvýšila po jednorazovej dávke 10 mg účinnej látky približne 1,5-násobne. Celkové plazmatické koncentrácie zetimibu sú o niečo vyššie u žien ako u mužov. Pretože však tieto rozdiely nie sú klinicky významné, nie je potrebná úprava dávky závislá od pohlavia (3 - 5).

Klinická štúdia

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 892 pacientmi sa ezetimib používal pri primárnej hypercholesterolémii (6). Po počiatočnej fáze diéty dostávali pacienti s hodnotami LDL medzi 130 a 250 mg/dl a hodnotami triglyceridov pod 350 mg/dl buď 10 mg ezetimibu alebo placebo perorálne každé ráno počas dvanástich týždňov. Primárnym meradlom výsledku bolo zníženie hladiny LDL cholesterolu.

Ezetimib bol schopný významne znížiť LDL v priemere o 16,9 percenta v porovnaní s nárastom v skupine s placebom o 0,4 percenta (súhrn hodnoty p Ako prvý inhibítor absorpcie cholesterolu je ezetimib inovatívnym liekom s novým mechanizmom účinku, ktorého podrobnosti však ešte neboli objasnené.

Ako monoterapia, tak v kombinácii so statínmi znižuje LDL a celkový cholesterol a zvyšuje HDL. Toto sa preukázalo v klinických štúdiách. Nie je známe, či to môže tiež znížiť riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality, ako sa preukázalo pri niektorých statínoch. V predchádzajúcich štúdiách zníženie LDL a predovšetkým zvýšenie HDL znížilo kardiovaskulárne riziko. V súčasnosti publikovaná štúdia HPS (9) však nastoľuje otázku, či je potrebné prehodnotiť hladinu cholesterolu ako rizikového parametra.

Ezetimib bol v klinických štúdiách dobre tolerovaný. Výskyt vedľajších účinkov bol na úrovni placeba. Dlhodobé štúdie však nie sú k dispozícii. Prínos preto nemožno ešte jednoznačne posúdiť. Pretože sa preukázal vysoký terapeutický prínos niektorých statínov, najmä simvastatínu a pravastatínu, pri prevencii kardiovaskulárnych chorôb, bude možná budúca hodnota ezetimibu skôr v kombinácii so statínmi ako v monoterapii.

Ezetimib môže ponúknuť špeciálnu možnosť pri liečbe zriedkavých porúch metabolizmu lipidov.

N. N., inhibítory CSE v profylaxii infarktu myokardu. Arzneitelegramm 7 (1998) 66-67.
Zoznam farmaceutických látok. ABDATA, Eschborn 2002.
Odborné informácie Ezetrol®. MSD Essex Pharma, od 10/2002.
Osobná komunikácia od spoločnosti MSD z 18. decembra 2002.
Patrick, J. E. a kol., Dispozícia selektívneho inhibítora absorpcie cholesterolu ezetimibu u zdravých mužov. Drug metab. Dispos. 30 (2002) 430-437.
Dujovne, C. A. a kol., Účinnosť a bezpečnosť silného nového selektívneho inhibítora absorpcie cholesterolu ezetimibu u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou. Na. J. Cardiol. 90 (2002) 1092-1097.
Gagne, C. a kol., Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu sa pridali k prebiehajúcej liečbe statínmi pri liečbe pacientov s primárnou hypercholesterolémiou. Na. J. Cardiol. 90 (2002) 1084-1091.
Lytt-Johann, D., von Bergmann, K., Fytosterolémia: diagnostika, charakterizácia a terapeutické prístupy. Ann. Med. 29 (1997) 81-184.
Spolupráca pri štúdiu ochrany srdca. Štúdia ochrany srdca MRC/BHF na znižovaní cholesterolu simvastatínom u 20 536 vysoko rizikových osôb: randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. Lancet 360 (2002) 7-22.

Adresa autora:
Centrum pre informácie o drogách a farmaceutickú prax (ZAPP) agentúry ABDA
Jägerstrasse 49/50
10117 Berlín