Fakty o ALD
Autori: Marc Engelen, M.D., Ph.D., Rachel Salzman, D.V.M. (CSO, Nadácia Stop ALD) a Stephan Kemp, Ph.D.
Preklad prof. Dr. Alfried Kohlschütter, Hamburg, 21. apríla 2017
definícia
Adrenoleukodystrofia (ALD) je závažné progresívne genetické ochorenie, ktoré poškodzuje nadobličky, miechu a bielu hmotu nervového systému. Prvýkrát bol uznaný v roku 1923 a pôvodne sa volal Schilderova choroba alebo sudanofilná leukodystrofia. V roku 1970 vznikol názov adrenoleukodystrofia. „Adreno“ sa týka nadobličiek (glandulae adrenales); „Leuko“ označuje bielu hmotu mozgu a „dystrofia“ znamená narušenie rastu alebo vývoja. Toto ochorenie nemá nič spoločné s neonatálnou adrenoleukodystrofiou, čo je porucha Zellwegerovho spektra.
biochémia
ALD je dedičná metabolická porucha, pri ktorej porucha v špecifickom enzýmovom systéme vedie k akumulácii mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom (VLCFA) vo všetkých tkanivách tela. Tieto špeciálne mastné kyseliny (VLCFA) poškodzujú bunky a tkanivá. Z dôvodov, ktoré ešte nie sú jasné, je najviac postihnutý mozog, miecha, semenníky a nadobličky. Akumulácia VLCFA v centrálnom nervovom systéme nakoniec vedie k deštrukcii myelínových obalov (myelínu), ktoré obklopujú nervové vlákna, a k zodpovedajúcim neurologickým poruchám. VLCFA tiež poškodzuje bunky nadobličiek, a tým spôsobuje Addisonovu chorobu (zlyhanie nadobličiek).
Obrázok 1: Mastné kyseliny s veľmi dlhým reťazcom (VLCFA), ktoré sa hromadia v ALD, sa vytvárajú hlavne v bunkách predĺžením mastných kyselín s dlhým reťazcom. Aby sa existujúce množstvo VLCFA udržalo v rovnováhe, musí sa znova rozdeliť aj VLCFA. VLCFA sa môže štiepiť iba v peroxizómoch. Peroxizómy sa nachádzajú vo všetkých bunkách v tele okrem červených krviniek. ALD je výsledkom mutácií v géne ABCD1, ktorý je zodpovedný za produkciu proteínu ALD (ALDP). ALDP funguje ako transportér pre VLCFA z cytosolu do peroxizómu. Všetky enzýmy, ktoré môžu štiepiť VLCFA, sú prítomné v peroxizómoch, ale VLCFA sa tam nemôže dostať.
Epidemiológia
ALD sa vyskytuje na celom svete a neobmedzuje sa na žiadnu konkrétnu etnickú skupinu alebo región. Celkový výskyt ALD je asi 1 z 15 000 novorodencov.
genetika
ALD je dedičná choroba spojená s pohlavím, čo znamená, že gén ALD (jeho oficiálny názov je ABCD1) je na X chromozóme. Muži majú chromozóm X a chromozóm Y (XY; obrázok 2). Ak otec nesie chybný gén ALD, neexistuje druhý ochranný chromozóm X; preto dostane ALD. Ženy majú dva chromozómy X (XX; obrázok 2). Ženy, ktoré sú nositeľkami chybného génu, sa bežne označovali ako „nositeľky“, pretože sa predpokladalo, že príznaky choroby sa vyvinú iba u malej časti týchto žien. Odvtedy sa však ukázalo, že to tak nie je (pozri nižšie a Ženy s ALD stránka). Príznaky u žien sú o niečo miernejšie ako u mužov, ale u 80% žien s ALD sa nakoniec prejavia. Pojem „nosič ALD“ je preto zavádzajúci a už by sa nemal používať. Najpravdepodobnejším vysvetlením pre ženy, ktoré ochorejú na ľahšiu formu ochorenia, je prítomnosť normálneho génu ABCD1 na ich druhom chromozóme X. Predpokladá sa, že prítomnosť buniek so zdravým génom ABCD1 chráni ženy s ALD pred rozvojom mozgovej formy ALD (cerebrálna ALD).
Obrázok 2 (vľavo): Ak je žena nositeľkou ALD, je perspektíva každého novorodenca nasledovná: ak je dieťaťom dcéra, pravdepodobnosť je 50%, že dcéra je nositeľkou ALD, a 50%, že nie je ovplyvnená. Ak je dieťaťom chlapec, pravdepodobnosť je 50%, že chlapec má ALD, a 50%, že nie je ovplyvnený. (Správny): Ak má muž s pohlavne podmienenou dedičnou chorobou, ako je ALD, deti, potom sú všetci jeho synovia normálni (vždy zdedí svoj chromozóm Y po svojom synovi), ale všetky jeho dcéry sú nositeľkami (zdedí jediný chybný chromozóm X) svojej dcére).
Klinický priebeh
Pacienti s ALD nemajú pri narodení žiadne príznaky. U chlapcov je prvým prejavom zvyčajne zlyhanie nadobličiek, ktoré sa môže vyskytnúť už v dojčenskom veku. V dospelosti sa u mužov vyskytuje myelopatia (ochorenie miechy). U pacientov s ALD sa môže vyvinúť progresívna mozgová demyelinizácia (cerebrálna ALD) v detstve aj v dospelosti. Mozgová ALD môže byť počiatočným prejavom ALD alebo sa môže vyskytnúť popri zlyhaní nadobličiek a/alebo myelopatii (obrázok 3). Postihnuté sú aj ženy s ALD, a to nielen nositeľkami defektu génu ALD, pretože u viac ako 80% z nich sa do 60 rokov rozvinú príznaky a príznaky spojené s myelopatiou. Na druhej strane zlyhanie nadobličiek a mozgová demyelinizácia sú u žien s ALD zriedkavé.
Obrázok 3: Klinické spektrum ALD u mužov. Pacienti s ALD nemajú pri narodení žiadne príznaky. Farebné pruhy označujú vekové rozpätie pre nástup zlyhania nadobličiek (modrý pruh), myelopatia (ružový pruh) a cerebrálny ALD (šedý pruh). Zlyhanie nadobličiek môže začať už vo veku 5 mesiacov. Chronická progresívna myelopatia sa u mužov vyskytuje vždy v dospelosti. Mozgová ALD sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku; najmladší známy pacient bol vo veku 3 rokov. Primárny defekt v géne ALD a akumulácia VLCFA (mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom) v tkanivách vedú k zlyhaniu nadobličiek a myelopatii (súhrnne známej ako adrenomyeloneuropatia alebo AMN). Mozgová ALD je s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolaná interakciou defektu primárneho ALD génu s kombináciou zatiaľ neznámych spúšťačov z prostredia a/alebo genetických faktorov. Je dôležité si uvedomiť, že u pacientov so zlyhaním nadobličiek alebo s myelopatiou je vždy riziko vzniku cerebrálnej ALD.
Zlyhanie nadobličiek (alebo dokonca život ohrozujúca Addisonova kríza) môže byť prvým príznakom ALD u chlapcov a mužov, roky alebo dokonca desaťročia pred začiatkom neurologických príznakov. Štúdia neurologicky presymptomatických chlapcov s ALD ukázala, že 80% z nich malo narušenú funkciu nadobličiek aj v čase diagnostikovania ALD. Najbežnejšie príznaky zlyhania nadobličiek sú chronická alebo dlhotrvajúca únava, svalová slabosť, nechutenstvo, chudnutie, bolesti brucha a nevysvetliteľné vypadnutie. Medzi ďalšie príznaky patrí nevoľnosť, hnačka, nízky krvný tlak (ktorý ďalej klesá, keď sa človek postaví), podráždenosť a depresia, potreba slaných jedál, nízka hladina cukru v krvi, bolesti hlavy alebo potenie. Postihnutí ľudia môžu (ale nemusia) mať zvýšenú pigmentáciu kože v dôsledku nadmerného vylučovania adrenokortikotropného hormónu (ACTH).
Myelopatia: Prakticky u všetkých pacientov s ALD, ktorí dosiahnu dospelosť, sa vyvinie myelopatia, zvyčajne vo veku od 20 do 40 rokov. Príznaky sú obmedzené na miechu a periférne nervy. Neurologická porucha spočiatku postupuje pomaly. Diagnóza ALD sa zriedka stanovuje počas prvých 3 - 5 rokov po objavení sa neurologických symptómov, pokiaľ v rodine neboli zistené iné prípady ALD. U pacienta sa vyvinie pomaly postupujúca porucha chôdze v dôsledku stuhnutia a slabosti nôh. Môže sa tiež vyskytnúť dysfunkcia močového mechúra s nutkaním na močenie a progresiou k úplnej inkontinencii. Všetky príznaky progredujú v priebehu rokov alebo desaťročí, pričom väčšina pacientov stratila chôdzu bez pomoci piatej až šiestej dekády života.
Adrenomyeloneuropatia (AMN): pojem AMN označuje mužských pacientov s kombináciou zlyhania nadobličiek a myelopatie.
Ženy s ALD: Rovnako ako u niektorých chorôb viazaných na X sa pôvodne verilo, že ženy nesúce chybný gén ALD zostanú asymptomatické. Teraz je však zrejmé, že tento názor nie je pravdivý. V skutočnosti sa u viac ako 80% žien s ALD objavia príznaky vo veku do 60 rokov (pozri stránku „Ženy s ALD“). Celú publikáciu popisujúcu nálezy a príznaky u žien s ALD si môžete pozrieť a stiahnuť (vo formáte PDF). Vo všeobecnosti sa neurologické príznaky objavujú neskôr u žien ako u mužov s myelopatiou; zvyčajne sa to deje vo veku od 40 do 50 rokov. Progresia ochorenia je zvyčajne pomalšia ako u mužov. Je pozoruhodné, že na rozdiel od mužov je fekálna inkontinencia častou sťažnosťou žien s ALD. Je potrebné poznamenať, že myelopatia u žien s ALD sa často nesprávne chápe ako roztrúsená skleróza. Zlyhanie nadobličiek aj mozgová ALD sú u žien veľmi zriedkavé, z ktorých každá postihuje menej ako jedno percento. (Ďalšie informácie nájdete na stránke Ženy s ALD.).
Laboratórne testy
ALD sa diagnostikuje jednoduchým krvným testom, ktorý meria mastné kyseliny s veľmi dlhým reťazcom (VLCFA). Tento test je spoľahlivý u mužov a je všeobecne akceptovaný ako vysoko presná metóda diagnostiky ALD u mužov všetkých vekových skupín. U žien však tento test ukazuje normálnu hladinu VLCFA v krvi o 20%, a preto môže viesť k „falošne negatívnemu“ výsledku. V takom prípade poskytne test DNA jasné výsledky. Tento test umožňuje, aby boli ženy s ALD správne identifikované detekciou mutácií v géne ALD a normálny výsledok tohto testu dá žene istotu, že nie je nositeľkou chybného génu ALD.
Skríning novorodencov
Včasná diagnostika ALD môže zachrániť životy, pretože novorodenecký skríning prospektívne zaznamenáva zlyhanie nadobličiek a cerebrálnu ALD. Bol vyvinutý test na skríning novorodencov. Môže sa použiť na stanovenie zvýšenej hladiny VLCFA (vo forme C26: 0-lysofosfatidylcholínu) vo vzorkách suchej krvi. 30. decembra 2013 začal štát New York skríning novorodencov na ALD. Vo februári 2016 bol ALD zaradený do oficiálneho zoznamu odporúčaných chorôb pre skríning novorodencov v USA. Odvtedy začalo viac USA a ďalších krajín skríningové programy alebo začali procesy na pridanie ALD k ich existujúcim skríningovým programom. Podrobnosti a najnovšie informácie o skríningu ALD u novorodencov nájdete na stránke „Skríning novorodencov“.
výskum
Po celom svete existuje rozsiahly výskum ALD. V roku 1993 bol gén ALD identifikovaný spoločným úsilím lekárov Patricka Aubourga a Jean-Louisa Mandela vo Francúzsku a Huga Mosera v USA. To otvorilo dvere pre ďalšie štúdium. Výskumné činnosti sa riadia niekoľkými smermi, aby sa objasnili základné otázky, ako napríklad: „Ako vedie zvýšené VLCFA k zničeniu myelínu?“ Alebo „Prečo sa u jedného pacienta vyvinie mozgová ALD, zatiaľ čo u druhého (ktorý je dokonca bratom Pacient) dostane myelopatiu neskôr v živote? “.
liečby
V súčasnosti neexistuje liečivá liečba ALD.
Hormonálna substitučná liečba adrenálnymi steroidmi: U väčšiny pacientov s ALD sa vyvinie zlyhanie nadobličiek. Prvým znakom ALD je často zlyhanie nadobličiek: jedna dôvtipná štúdia ukázala, že 80% chlapcov s ALD, ktorí boli stále bez neurologických príznakov a identifikovaní pomocou rozsiahlych rodinných vyšetrení, malo zlyhanie nadobličiek do štyroch rokov. U týchto pacientov je nevyhnutná hormonálna substitučná liečba adrenálnymi steroidmi, ktorá môže byť životodarná. Úspešná liečba zlyhania nadobličiek však nemá žiadny vplyv na neurologické príznaky.
Liečba myelopatie, ktorá postihuje 85% všetkých pacientov s ALD (obe pohlavia spolu), neexistuje.
Liečba diétou: Pretože VLCFA sú toxické pre myelín, nadobličky a semenníky, boli urobené rôzne pokusy o zníženie koncentrácie VLCFA v krvnej plazme. Znížená absorpcia VLCFA iba samotným jedlom nemá žiadny vplyv na hladiny VLCFA v plazme.
Lorenzov olej: VLCFA sa syntetizujú hlavne predĺžením reťazca kratších mastných kyselín. V laboratóriu prídavok mononenasýtených mastných kyselín do média bunkovej kultúry ALD fibroblastov normalizuje koncentrácie VLCFA. To sa vysvetľuje skutočnosťou, že enzýmy potrebné na syntézu VLCFA sú rovnaké pre mononenasýtené mastné kyseliny ako pre nasýtené mastné kyseliny. Afinita týchto enzýmov k mononenasýteným mastným kyselinám je však vyššia. Z tohto pozorovania vyplynul základ pokusu o dietetickú liečbu. Perorálne podanie kyseliny olejovej ako triglyceridov (GTO) a kyseliny erukovej ako triglyceridov (GTE) normalizovalo plazmatické hladiny VLCFA u väčšiny pacientov s ALD do jedného mesiaca. Pomer GTO a GTB 4: 1 sa stal známym ako Lorenzo's Oil, na počesť Lorenza Odone, prvého pacienta liečeného touto zmesou. Jeden čakal veľa od Lorenzovej nafty. Rôzne otvorené testy však preukázali, že olej nebol schopný zlepšiť neurologické alebo hormonálne dysfunkcie alebo zastaviť progresiu ochorenia (ďalšie informácie nájdete na stránke Lorenzov olej).
Lovastatín: Ukázalo sa, že táto látka má vplyv na VLCFA, ale výsledok nemohol reprodukovať iné skupiny. V skutočnosti neskoršie experimenty ukázali, že statíny nemali priaznivý účinok na VLCFA v mozgu a nadobličkách ALD myší a dokonca zvyšovali VLCFA v týchto tkanivách. Kvôli týmto protichodným výsledkom sa v Academic Medical Center v Amsterdame uskutočnila randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá testovala účinok lovastatínu ako prostriedku na zníženie VLCFA v ALD. Výsledky a závery naznačujú, že liečba lovastatínom viedla k malému zníženiu hladín VLCFA v plazme, ale nemala žiadny vplyv na VLCFA na bunkovej úrovni, pretože obsah mastnej kyseliny C26: 0 v červených a bielych krvinkách sa nezmenil. zostal. (Podrobnosti nájdete na stránke Lovastatin).
Bezafibrát: Pri hľadaní zlúčenín, ktoré môžu znižovať hladiny VLCFA, bol identifikovaný bezafibrát, liečivo používané na liečbu hyperlipidémií, ako látka znižujúca VLCFA. Pokusy s fibroblastmi ukázali, že bezafibrát znížil ich obsah VLCFA priamou inhibíciou aktivity VLCFA-špecifického enzýmu predlžujúceho reťazec, elongázy ELOVL1. Bola uskutočnená otvorená pilotná štúdia na hodnotenie účinku bezafibrátu na akumuláciu VLCFA v krvných bunkách od pacientov s AMN. Bezafibrát, bohužiaľ, nebol schopný znížiť hladinu VLCFA v krvných bunkách týchto pacientov. Je to najpravdepodobnejšie kvôli skutočnosti, že tento liek nedokázal u pacientov vyprodukovať dostatočné množstvo látky.
Transplantácia kostnej drene: U chlapcov a dospievajúcich s včasnou cerebrálnou ALD môže alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) zastaviť progresiu mozgovej demyelinizácie za predpokladu, že sa tak stane vo veľmi ranom štádiu mozgovej choroby. Účinnosť HSCT je založená na nahradení ALDP-deficientných mikrogliálnych buniek v mozgu normálnymi mikrogliálnymi bunkami pochádzajúcimi z kmeňových buniek darcu kostnej drene. (Podrobnosti nájdete na stránke Hematopoetická transplantácia kmeňových buniek, HSCT.).
Génová terapia: V nie príliš vzdialenej budúcnosti bude pravdepodobne ďalšou terapeutickou možnosťou transplantácia autológnych krvotvorných buniek (buniek kostnej drene získaných od samotného pacienta), ktoré boli geneticky korigované pomocou lentivírusového vektora a sú pacientovi opätovne infúzne aplikované. Toto hodnotenie je založené na vysoko povzbudivých výsledkoch zaznamenaných u prvých dvoch pacientov liečených týmto spôsobom. (Podrobnosti nájdete na stránke ALD o génovej terapii.).
Súhrn ALD (10 minút)
Produkoval Youreka Science v spolupráci s ALD Connect, Inc.
Ďalšie videá nájdete na stránke ALD Connect Educational Videos & Webinars