Fáza III astmy liečená omalizumabom
Mierne pretrvávajúca astma u detí - výhody omalizumabu. Prezentácia prípadu
Prvýkrát zverejnené: 28. marca 2019
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/Pedi.53.1.2019.2352
Abstrakt
Astma je najbežnejším chronickým ochorením dieťaťa, častou príčinou hospitalizácie a chorobnosti v pediatrii. Terapia terapeutického cieľa je kontrola symptomatológie a odborník musí prispôsobiť liečebné odporúčania každému prípadu so svojimi klinickými a evolučnými osobitosťami. Omalizumab je humanizovaná rekombinantná monoklonálna protilátka proti ľudskému imunoglobulínu E (ľudský IgG) používaná na liečbu astmy u detí starších ako 12 rokov. Autori ilustrujú prínos klinického prípadu pre prínos omalizumabu pri liečbe astmy.
Zhrnutie
Astma je najbežnejším chronickým ochorením dieťaťa a predstavuje častú príčinu hospitalizácie a chorobnosti v pediatrii. Terapeutickým cieľom je kontrola symptómov a odborník musí prispôsobiť odporúčania každému prípadu s jeho klinickými a evolučnými vlastnosťami. Omalizumab je humanizovaná rekombinantná ľudská anti-imunoglobulínová monoklonálna protilátka E (IgE) používaná na liečbu astmy u detí starších ako 12 rokov. Autori ilustrujú klinickým prípadom prínos omalizumabu pri liečbe astmy.
Astma je komplexná patológia charakterizovaná chronickým zápalom dýchacích ciest. Zahŕňa anamnézu respiračných príznakov, ako je sipot, dýchavičnosť, tlak na hrudníku a kašeľ, príznaky, ktoré sa líšia trvaním a intenzitou, a premenlivou prekážkou dýchacích ciest. Môžu remisovať spontánne alebo po liečbe a môžu chýbať týždne alebo mesiace. Hyperreaktivita priedušiek a chronický zápal dýchacích ciest môžu pretrvávať aj pri absencii príznakov alebo pri normálnej ventilačnej funkcii, ale môžu byť liečené liečbou. Alergická astma je najbežnejšia forma spojená s rodinnou a/alebo osobnou anamnézou alergických ochorení (alergická nádcha, alergická žihľavka, alergie na potraviny alebo lieky).
Stredne ťažká až ťažká alergická astma (sprostredkovaná IgE), ktorá nie je dobre zvládnutá liečbou inhalačnými kortikosteroidmi, môže mať prospech z biologickej liečby. Omalizumab je humanizovaná rekombinantná monoklonálna protilátka antihumánny imunoglobulín E (IgE), ktorá sa s vysokou afinitou viaže na Fc fragment molekuly IgE (ten istý, ktorý sa prirodzene viaže na Fc RI), čím znižuje koncentráciu IgE až o 99% iba za pár hodín. hodín. Tiež spôsobuje pokles Fc RI receptorov na žírnych bunkách, bazofiloch, monocytoch a bunkách prezentujúcich antigén v priebehu 8-12 týždňov, čím zabraňuje degranulácii žírnych buniek a všetkým jej následkom. Pri liečbe pacientov s alergickou astmou omalizumab znižuje počet exacerbácií na pacienta a znižuje dávku inhalovaných kortikosteroidov potrebnú na dobrú kontrolu ochorenia (1,2). .
Uvádzame prípad 16-ročnej pacientky z vidieka s diagnostikovanou alergickou astmou v štádiu III, u ktorej sa lieči omalizumab (Xolair® 600 mg/mesiac), ktorý je za tieto náklady: progresívna dyspnoe, sipot, kašeľ, zmenený celkový stav, príznaky, ktoré sa začali približne dva týždne po prijatí, po vystavení plesniam asi dva týždne a ktoré po liečbe antibiotikami, bronchodilatátormi a systémovými kortikosteroidmi začatými v r. počas hospitalizácie v Mestskej pohotovostnej nemocnici od Romana, dôvod, pre ktorý bolo rozhodnuté o preložení na Druhú detskú kliniku - Kliniku urgentného príjmu pre deti „sv. Maria “, Iaşi.
Z heredokolaterálnych predkov si všimneme, že matke bola diagnostikovaná esenciálna hypertenzia a otec a sestra sú zjavne zdraví; pacient tiež popiera kontakt s ľuďmi s infekčnými chorobami a tuberkulózou.
Osobná patologická anamnéza odhaľuje bronchiálnu astmu štádia III diagnostikovanú vo veku 14 rokov s mnohými exacerbáciami, ktoré si vyžadovali opakované hospitalizácie v rumunskej pohotovostnej nemocnici, ako aj precitlivenosť na rôzne pneumoalergény (roztoče, plesne), trophoalergény (arašidy, mrkva, zemiaky, lepok), potvrdené výrobou panelu, a ceftriaxón. V záznamoch druhej pediatrickej kliniky Iasi bola od augusta 2018, keď išla na ťažký astmatický záchvat.
Pacient splnil kritériá spôsobilosti na zaradenie do biologickej liečby anti-IgE monoklonálnymi protilátkami (omalizumab): vek nad 12 rokov, zdokumentovaná diagnóza astmy nad jeden rok, alergia sprostredkovaná IgE potvrdená špecifickým IgE prítomným v celoročnom aeroalergéne - v tomto prípade, roztoče domáceho prachu, liečba vysokými dávkami inhalovaných kortikosteroidov v kombinácii s dlhodobo pôsobiacim agonistom beta-2 najmenej 6 mesiacov, podľa odporúčaní GINA, vylúčenie ďalších chorôb, ktoré môžu napodobňovať astmu, nedostatočná kontrola astma (skóre symptómov ACT
Pokiaľ ide o životné podmienky a správanie k životnému prostrediu, zaznamenávame, že pacient žije na vidieku, doma, príležitostne v dome starých rodičov, kde je vystavený plesniam; kontakt s domácimi zvieratami (pes a mačka); nefajčí, ale pasívne je vystavený cigaretovému dymu.
Základným liekom podávaným pred hospitalizáciou je inhalovaný kortikosteroid - flutikazónpropionát 500 µg 1 dole x 2/deň, antagonista leukotriénových receptorov - montelukast 10 mg/deň, anti-IgE monoklonálne protilátky - omalizumab 300 mg každé dva týždne. Počas hospitalizácie v rímskej nemocnici sa podávali bronchodilatanciá a systémové kortikosteroidné antibiotiká.
Klinické vyšetrenie vykonané počas hospitalizácie odhalilo: mierne ovplyvnený celkový stav, vedomý, spolupracujúci, afebrilný, pás 167 cm, hmotnosť 60 kg, BMI = 21,5 kg/m²; bledá, elastická, teplá pokožka; vyšetrenie dýchacieho systému objektivizuje: sipot, predĺžený výdych, generalizovaný obeh, auskultácia - chrápanie a syčanie v obidvoch pľúcnych oblastiach, SpO2 = 93% v okolitom vzduchu. Inak, BP = 110/60 mmHg, HR = 111 úderov za minútu, rytmické srdcové zvuky, pružné brucho, bezbolestné, deklaratívne - dve stolice/deň, polokonzistentné v posledných dňoch pred hospitalizáciou.
Biologicky zisťujeme tieto patologické zmeny: hemoleukogram s neutrofíliou a lymfopéniou, mierna hypochrómna anémia, nešpecifický zápalový syndróm (ESR = 79 mm/1 h, fibrinogén = 618 mg/dl, CRP = 31 mg/l), zvýšená celková hladina IgE v sére ( 3287 IU/ml). Mikrobiologické vyšetrenie spúta ukazuje na prítomnosť Streptococcus pneumoniae.
Testy respiračných funkcií ukazujú obštrukčnú ventilačnú dysfunkciu s 31% reverzibilitou po podaní bronchodilatátora (obrázok 1).
Elektrokardiogram zobrazuje sínusový rytmus so srdcovou frekvenciou 62 úderov za minútu, strednou osou QRS, normálnou morfológiou komplexov.
Rádiografia hrudníka vykonaná počas hospitalizácie odhalí dvojstranný zvýraznený pľúcny vzor s mriežkovaným vzhľadom, bezplatnými kostodiafragmatickými dutinami; kábel, normálne rádiologické mediastíno.
Kvôli pretrvávaniu príznakov sa napriek vykonanej liečbe vykonáva CT hrudníka, ktoré popisuje: na spodku ľavého dolného laloku početné mikronodulárne a väčšie zakalenia, niektoré splývajúce, so vzhľadom „matného skla“ a „púčikovitého stromu“. „Perilezionálne (naznačujúce alveolárne a bronchiolárne poškodenie), segmentové priedušky so zhrubnutými, nepravidelnými stenami, malého kalibru v porovnaní s pravým hemithoraxom, so sekrétmi vo vnútri, zhrubnutím interlobulárnych sept, ľavý dolný lalok so zníženou celkovou rádiolucenciou a veľkosťou ( absencia pleuroperikardiálneho výpotku, absencia detekovateľnej mediastinálnej lymfadenopatie pri natívnom vyšetrení, hrudný skelet s CT vzhľadom v normálnych medziach.
Na vyšetrenie podozrenia na pľúcnu tuberkulózu sa vyžaduje pneumoftiziologická konzultácia, ktorá sa odporúča vykonať testy IDR a QuantiFERON, ktoré boli negatívne.
Počas hospitalizácie nasledovali antibiotiká, glukokortikoidy, adjuvantná kortikoterapia a antihistaminiká, s pomaly priaznivým klinickým vývojom. Je prepustený so zlepšeným celkovým stavom, bez známok respiračného zlyhania a s nasledujúcimi odporúčaniami: antibiotická liečba doma podľa antibiogramu (amoxicilín + kyselina klavulanová), pokračovanie v chronickej liečbe: inhalačný kortikosteroid (flutikazónpropionát), antagonista leukotriho receptora ), antihistaminikum (desloratadín) a omalizumab v dávke 225 mg každé dva týždne; očkovanie proti pneumokokom každých 5 rokov; opatrenia na odstránenie alergénov.
Zvláštnosťou prípadu je zvýšená hladina celkového sérového IgE (3287 IU/ml - normálne rozmedzie 0-100 IU/ml) 4 mesiace po začiatku liečby anti-IgE. Početné štúdie hlásili pokles hladín IgE v obehu u pacientov liečených. Ďalej boli poklesy IgE pozorované aj u pacientov, ktorí nereagovali na omalizumab, a preto cirkulujúce hodnoty IgE nemohli byť použité ako marker odpovede na liečbu (1). .
Omalizumab je ľudská IgG1 kappa zostava, ktorá obsahuje 5% oblastí určujúcich komplementaritu (CDR) v myšej protilátke (MW
Indikácie omalizumabu pri liečbe detí (Kongres Európskej respiračnej spoločnosti 2009 vo Viedni) sú tieto: prídavná liečba na zlepšenie kontroly astmy u pacientov vo veku ≥ 6 rokov, ťažká perzistujúca alergická astma, pozitívne kožné testy na celoročné aeroalergény, denné príznaky alebo časté nočné, časté závažné exacerbácie vysokých dávok inhalačných kortikosteroidov (CIS) v kombinácii s dlhodobo pôsobiacimi ag2-agonistami (BALD), prítomnosť zníženej funkcie pľúc u pacientov starších ako 12 rokov.
Ako mechanizmus účinku omalizumab (anti-IgE monoklonálna protilátka) rýchlo zachytáva a redukuje cirkulujúci voľný IgE (takmer 99% za niekoľko hodín) a eliminuje ho retikuloendotelovým systémom. Týmto pôsobením dokáže znížiť ukladanie IgE na bunkových receptoroch. Efektorové bunky (žírne bunky) už nerozpoznávajú alergén a nedochádza k degranulácii žírnych buniek a jej následkom. Pretože sa omalizumab neviaže na molekuly IgE už pripojené k receptoru, anafylaktogénny účinok tejto monoklonálnej protilátky je minimálny (obrázok 3).
Štúdie publikované v literatúre ukazujú, že dlhodobá liečba omalizumabom (u pacientov liečených a liečených šesť rokov) naďalej znižuje príznaky astmy a imunologické markery aj po troch rokoch prerušenia liečby (Nopp A et al., 2007). Tri roky po ukončení liečby omalizumabom sa u 12 z 18 pacientov zahrnutých do štúdie zlepšili príznaky alebo prestali byť bez príznakov. Väčšina z nich, respektíve 16 z 18, nehlásila nočné záchvaty a 14 z nich nebolo potrebné upravovať dávky liekov. Väčšina pacientov zahrnutých do tejto štúdie si teda udržiavala kontrolovanú hladinu symptómov tri roky po ukončení šiestich rokov liečby omalizumabom (3). .
Terapeutická odpoveď na omalizumab pri alergickej astme je dosiahnutá v 60-70% prípadov a je zrejmá po 12-16 týždňoch liečby. Neexistuje striktná korelácia medzi závažnosťou astmy a hladinami IgE (4) a neexistujú prísne kritériá na predpovedanie terapeutickej odpovede na omalizumab. Údaje zo siedmich randomizovaných štúdií preukázali, že neexistujú dostatočné dôkazy na predpovedanie úlohy celkových hladín IgE v odpovedi na liečbu omalizumabom u astmatických pacientov. Boli získané oscilačné hodnoty IgE, z ktorých niektoré neboli v súlade s klinickou a terapeutickou odpoveďou, a preto autori odporúčajú klinické údaje a klinické vyšetrenie (najmenej 16 týždňov po začiatku liečby) ako spôsoby hodnotenia odpovede na liečbu.
Na rozdiel od cirkulujúcej koncentrácie IgE bude celkový IgE (celkové komplexy IgE a IgE-omalizumab) vykazovať zvýšené hodnoty (v priemere 2 - 5-krát vyššie ako horná hranica normálneho rozsahu) v dôsledku spomaleného klírensu IgE komplexov. -Anti-anti-IgE (5) .
Jedným z vysvetlení zvýšenia sérových hladín IgE môže byť predĺženie polčasu voľného imunoglobulínu E tvorbou komplexu anti-IgE IgE-Ac: polčas pre IgE je dva až tri dni a polčas pre anti-IgE Ac ( z triedy IgG1) je 26 dní (6). Ďalšie pediatrické štúdie ukazujú, že samotná expozícia plesniam zvyšuje hladiny celkového IgE v sére stimuláciou produkcie IgE, a to aj u detí, ktoré nemajú špecifický IgE proti plesniam (7). .
Existuje množstvo štúdií potvrdzujúcich bezpečnosť a účinnosť liečby anti-IgE monoklonálnymi protilátkami (omalizumab), strednodobé klinické štúdie (minimálne jeden rok), na ktorých sa zúčastnilo približne 7 500 pacientov s astmou alebo alergickou rinitídou, alebo počas štyroch rokov, v prípade pacientov s diagnostikovanou ťažkou astmou (8). Analyzovali sa riziká poškodenia imunity, reakcie z precitlivenosti, novotvary, zhubné nádory, infekcie a krvné dyskrázie, ako je trombocytopénia. Výsledky naznačujú dobrý profil bezpečnosti a tolerancie omalizumabu, ktorý sa udržal počas štyroch rokov štúdie. Výskyt anafylaxie bol 0,14% u pacientov liečených omalizumabom a 0,07% u pacientov v kontrolnej skupine. Žiadny pacient zahrnutý do štúdie syntetizoval protilátky proti omalizumabu v merateľných titroch. Počas štúdie a po nej tiež neboli hlásené žiadne aberantné imunitné odpovede, ani nebolo zvýšené riziko malignity v dôsledku liečby omalizumabom. Záverom možno povedať, že u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou alebo ťažkou alergickou astmou má liečba anti-IgE monoklonálnymi protilátkami (omalizumab) vysoký profil bezpečnosti, účinnosti a znášanlivosti (8). .
Preto by sa mala zvážiť príležitosť zaviesť liečbu anti-IgE protilátkami u pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou alebo ťažkou alergickou astmou, u ktorých kontrolná medikácia nezabráni exacerbáciám. Počas liečby by sa mala klinická a biologická odpoveď na liečbu monitorovať prostredníctvom pravidelných kontrol, ktoré zahŕňajú zvýšené dodržiavanie zo strany pacienta a príbuzných. Vysoký profil účinnosti a bezpečnosti zaručený štúdiami odporúčal omalizumab ako budúcu liečbu astmy a alergických komorbidít u detí.
Konflikt záujmov: Autori neprehlasujú, že by došlo ku konfliktu záujmov.