Fenotypová analýza a asociácie genotyp-fenotyp u 83 pacientov so syndrómom FOXG1 - PDF zadarmo

Z kliniky pre detskú a dorastovú medicínu (prof. Dr. med. Gärtner) Lekárskej fakulty Univerzity v Göttingene Fenotypová analýza a asociácie genotyp-fenotyp u 83 pacientov so syndrómom FOXG1 NEDOSTATOČNÁ DISZERTÁCIA na získanie doktorandského titulu na Lekárskej fakulte UK Georg-August-Universität zu Göttingen uvádzaná Kim Sarah Plümacherovou z Haan Göttingen 2018

analýza

Dekan: Prednášajúci Spol rečník: Tretí prednášajúci: Prof. Dr. rer. nat. H.K. Kroemer prof. Dr. med. Knut Brockmann prof. Dr. med. Peter Burfeind prof. Dr. med. Margarete Schön Dátum ústnej skúšky: 22. mája 2019

Prehlasujem, že som vypracoval dizertačnú prácu s názvom Fenotypová analýza a Genotype-fenotypové asociácie u 83 pacientov so syndrómom FOXG1 a že som nepoužil iné zdroje alebo pomôcky než tie, ktoré som uviedol. Göttingen, (podpis)

Obsah I Obsah Zoznam obrázkov. III Zoznam tabuliek. IV Zoznam skratiek. IV 1 Úvod. 1 1,1 Rettov syndróm. 1 1.1.1 Klinika. 1 1.1.2 Genetika. 4 1.1.3 Atypické varianty Rettovho syndrómu. 5 1,2 FOXG-1 syndróm. 7 1.2.1 Pozadie. 7 1.2.2 Klinika. 8 1.2.3 Neurorádiológia. 10 1.2.4 Funkcia a genetika. 10 1.2.5 Molekulárna štruktúra. 12 1.3 Cieľ. 14 2 Materiál a metódy. 15 2.1 Prehľad štúdie. 15 2.2 Nábor pacientov. 15 2.2.1 ESNEK a partneri pre spoluprácu. 16 2.2.2 Pacienti z literatúry. 18 2.3 Zber klinických, neurologických a genetických údajov o pacientoch. 18 2.3.1 Prezentácia charakteristík pacienta. 19 2.3.2 Genetická analýza. 21 2.3.3 Stupnica závažnosti syndrómu FOXG1. 23 2.4 Štatistická analýza. 26 3 výsledky. 28 3.1 Analýza klinického a neuroradiologického fenotypu. 28 3.1.1 Somatický vývoj. 28 3.1.2 Motorika. 29 3.1.3 Jazyk. 29 3.1.4 Sociálne správanie. 29 3.1.5 Gastrointestinálne a iné príznaky. 3.1.6 Neurologické príznaky. 30 3.1.7 Nálezy lebečnej MR tomografie. 30

Obsah II 3.1.8 Dysmorfizmus tváre. 31 3.2 Analýza genotypu. 34 3.3 Genotypovo-fenotypové asociácie. 35 3.4 Klasifikácia závažnosti pomocou skóre klinickej závažnosti FOXG1. 41 3.4.1 Porovnanie klasifikácie závažnosti medzi skupinami novoprijatých a už publikovaných pacientov. 41 3.4.2 Porovnanie stupňa závažnosti medzi genetickými skupinami. 42 4 Diskusia. 44 4.1 Somatický vývoj. 44 4.2 Motorický a jazykový rozvoj. 44 4.3 Sociálne správanie. 45 4.4 Gastrointestinálne a iné príznaky. 45 4.5 Neurologické príznaky. 45 4.6 Neuroradiologické príznaky. 47 4.7 Genotyp-fenotypová analýza. 46 4.8 Rozdiely medzi novoprijatými a už publikovanými pacientmi. 47 4.9 Funkcia FOXG1. 48 4.10 Výhľad. 48 5 Zhrnutie. 50 6 Príloha. 52 6.1 Údaje o pacientovi. 52 6.2 Výpočty skóre závažnosti. 68 6.3 Informačný list a súhlas s účasťou na štúdiu. 69 6.4 Vyhlásenie o súhlase so zverejnením fotografií. 72 7 Bibliografia. 74

Zoznam obrázkov III Zoznam obrázkov Obrázok 1: Schematické znázornenie FOXG1 (Flindt 2011). 13 Obrázok 2: Schéma metodického postupu pri výskume zriedkavých neurologických chorôb v detstve (ESNEK) (upravené podľa Schröder a Brockmann 2015). 17 Obrázok 3: Tvárové vlastnosti pacientov s variantmi FOXG1 bez určitých konzistentných dysmorfizmov. 31 Obrázok 4: Lokalizácia zmien génu v géne FOXG1 (Mitter et al. 2017). 35 Obrázok 5: Genotypovo-fenotypová analýza: významné rozdiely medzi genetickými skupinami. 40 Obrázok 6: Genotypovo-fenotypová analýza: hraničná významnosť. . 41 Obrázok 7: Výsledky analýzy závažnosti. 43

Zoznam tabuliek IV Zoznam tabuliek Tabuľka 1: Diagnostické kritériá Rettovho syndrómu (na základe Nuel et al. 2010). 1 Tabuľka 2: Externé genetické laboratóriá. 22 Tabuľka 3: Zoskupenie podľa génového variantu. 23 Tabuľka 4: Klasifikácia závažnosti. 25 Tabuľka 5: Hodnotenie fenotypu. Tabuľka 6: Analýza genotypov a fenotypov. Tabuľka 7: Skóre závažnosti: porovnanie novoprijatých vs. publikovaných pacientov. 42 Tabuľka 8: Údaje o pacientovi (všeobecné údaje, varianty FOXG1). 52 Tabuľka 9: Údaje o pacientovi (somatický vývoj). 55 Tabuľka 10: Údaje o pacientovi (motorika, jazyk). 58 Tabuľka 11: Údaje o pacientoch (spoločenské správanie, gastrointestinálne a skeletálne príznaky). 60 Tabuľka 12: Údaje o pacientovi (neurologické príznaky). 63 Tabuľka 13: Údaje o pacientovi (neurologické príznaky, zmeny cmrt). 66 Tabuľka 14: Analýza závažnosti. 68

Zoznam skratiek V Zoznam skratiek BF-1 mozgový faktor 1 BMI cmrt ESNEK FHD FOX GBD h IQ JBD n.a. NGS SDS SPZ ZNS z.t. index telesnej hmotnosti kraniálna magnetická rezonancia Zobrazenie zriedkavých neurologických chorôb v detstve Forkhead doména Forkhead box Groucho väzbová doména Hodina Medzikvartilový rozsah JARID1 Väzbová doména nie je k dispozícii Ďalšia generácia sekvenovania Skóre štandardnej odchýlky Sociálne pediatrické centrum čiastočne v centrálnom nervovom systéme

2 Materiál a metódy 24 boli vyhodnotené, kategórie s niekoľkými individuálnymi charakteristikami mali silnejší vplyv na skóre (napr. Neurologické vlastnosti). Pri analýze genotyp-fenotyp sa porovnávali stredné hodnoty hodnôt stupnice závažnosti jednotlivých genetických skupín (3.4.2). Okrem toho bolo možné pomocou výpočtov priemernej hodnoty porovnať závažnosť novoprijatých pacientov so závažnosťou pacientov, pre ktorých už boli publikované publikácie (3.4.1).

2 Materiál a metódy 25 Tabuľka 4: Klasifikácia závažnosti 0 bodov 1 bod 2 body Somatický vývoj Súčasná dĺžka tela -2 až 2 SDS 1 rok) Bez podpory S podporou Nie je možné Chôdza (o> 2 roky) Bez podpory S podporou Nie je možné Funkčné použitie rúk Výslovný jazyk (ak> 1 rok) Sociálne správanie Áno Áno Nie Nie Sociálna interakcia Áno Nie Kontakt s očami Áno Malé Nie Abnormálny spánkový režim Nie Áno Neurologické a iné príznaky Epilepsia Nie Áno Spasticita Nie Áno Stereotypné pohyby Nie Áno Dyskinéza Nie Áno Ťažkosti so stravovaním Nie Áno Kyfóza/skolióza Nie áno cmrt zmeny hypoplázia/agenéza corpus callosum anomálie bielej hmoty nie nie áno áno kortikálna dysplázia nie áno Skóre minimálne 0, maximálne 40 BMI: index telesnej hmotnosti, SDS: skóre štandardnej odchýlky

2 Materiál a metódy 27 Uskutočnili sa neurologické vlastnosti a tiež cmrt zmeny. Na to bola použitá metóda viacrozmerného súčtu súradníc LNPT (Malzahn et al. 2010). LNPT testovalo, či existuje konzistentný celkový vplyv genetických skupín na charakteristické hodnoty v jednej z piatich kategórií. Charakteristiky všetkých charakteristík kategórie sa analyzovali spoločne. Štatistika testu LNPT bola pri opakovaných meraniach podobná heteroscedastickej jednosmernej ANOVA. Ovplyvňujúcim faktorom bola v tomto prípade genetická skupina. Skúmaným výstupom bol výskyt charakteristík ochorenia alebo odchýlky od normy. Tieto cieľové hodnoty boli zahrnuté do výpočtu štatistík testu ako viacrozmerné dáta poradového súčtu. LNPT umožňoval a zvažoval akékoľvek viacrozmerné korelácie a zahŕňal všetkých pacientov, pre ktorých boli dostupné údaje o fenotypoch. Analyzovali sa aj pacienti s neúplnými informáciami bez toho, aby predpokladali chýbajúce hodnoty. LNPT vyžadovalo vyhodnotenie najmenej desiatich záznamov o pacientovi pre každú charakteristiku v každej kategórii. Preto bola skupina s najväčším počtom pacientov (skupina 1) testovaná v dvojskupinovom porovnaní so združenými ďalšími štyrmi genetickými skupinami.

3 Výsledky 3.1.8 31 Dysmorfizmus tváre Pokiaľ ide o morfológiu tváre pacientov s FOXG1, nezistili sa žiadne konzistentné znaky, ktoré by sa dali charakterizovať ako charakteristické pre tento klinický obraz. Obrázok 3 zobrazuje výber klinických fotografií novo prijatých pacientov s variantom FOXG1. Obrázok 3: Tvárové vlastnosti pacientov s variantmi FOXG1 bez určitých konzistentných dysmorfizmov

3 Výsledky 32 Tabuľka 5: Hodnotenie fenotypu Noví pacienti Publikovaní pacienti Všetci pacienti Noví vs. publikovaní pacienti Fenotypová hodnota n hodnota n hodnota n p-hodnota a vek pri poslednom vyšetrení (mesiace) x/x 66/47 30 128/97 51 105/78 81 0,0006 SDS 51 94 86 Somatický vývoj (odchýlka od normálnych hodnôt) Dĺžka pôrodu t (p.q86 *) (tabuľka 8). Všetky ostatné genetické zmeny boli ojedinelé prípady alebo sa vyskytli dvakrát v rodine. U 65 pacientov zo 63 rodín bolo možné zabezpečiť, že ide o varianty de novo. Materská mozaika bola nájdená v rodine s tromi deťmi postihnutými syndrómom FOXG1. Ďalej sa predpokladalo, že rodičovské mozaiky sú určené pre sedem detí zo štyroch rodín. V ôsmich prípadoch neboli k dispozícii žiadne údaje o segregácii genetickej modifikácie (tabuľka 8).

3 Výsledky 37 Tabuľka 6: Genotypovo-fenotypová analýza BMI: index telesnej hmotnosti, IQ: medzikvartilové rozpätie, KU: obvod hlavy, p-multivariačný: p-hodnota spoločného testu rôznych nameraných hodnôt, p-univariate: p-hodnota testu jednotlivca Nameraná hodnota, SDS: štandardná odchýlka

3 Výsledky 38 Pokračovanie tabuľky 6: Genotypovo-fenotypová analýza BMI: index telesnej hmotnosti, IQ: medzikvartilové rozpätie, KU: obvod hlavy, p-multivariačný: p-hodnota spoločného testu rôznych nameraných hodnôt, p-univariant: p-hodnota testu a individuálna nameraná hodnota, SDS: štandardná odchýlka

3 Výsledky 39 Pokračovanie tabuľky 6: Analýza genotyp-fenotyp BMI: index telesnej hmotnosti, IQ: medzikvartilové rozpätie, KU: obvod hlavy, p-multivariačný: p-hodnota spoločného testu rôznych nameraných hodnôt, p-univariant: p-hodnota testu a individuálna nameraná hodnota, SDS: štandardná odchýlka