Fórum PTA o celoživotnej strave fenylketonúrie
Deti s fenylketonúriou musia prísne dodržiavať diétu. Potom sa zvyčajne vyvíjajú normálne./Foto: Getty Images/Westend61
Enzým fenylalanínhydroxyláza zvyčajne prevádza aminokyselinu fenylalanín na tyrozín. Pri fenylketonúrii (PKU) je tento proces narušený; buď preto, že koenzým tetrahydrobiopterín (BH4) nie je k dispozícii v dostatočnom množstve (2 percentá, atypický PKU), alebo preto, že samotná fenylalanínhydroxyláza nie je aktívna alebo má iba obmedzenú aktivitu (98 percent, klasický PKU).
Príčinou ochorenia je mutácia génu, ktorý kóduje fenylalanínhydroxylázu. Je známych viac ako 400 rôznych mutácií, ktoré sa dedia ako autozomálne recesívne znaky. Toto ochorenie sa vyskytuje iba u ľudí, ktorí dostali patologický gén od oboch rodičov. Potom na jednej strane dochádza k akumulácii fenylalanínu a jeho metabolických metabolitov v tele, na druhej strane k nedostatku tyrozínu a z neho vytvorených zlúčenín.
Pretože fenylalanín je prirodzenou súčasťou všetkých potravinových bielkovín, PKU sa prejavuje od prvého kontaktu postihnutej osoby s potravinami obsahujúcimi bielkoviny: ako novorodenci s materským mliekom alebo priemyselne vyrábaným dojčenským mliekom. Potom fenylalanín vytláča ďalšie aminokyseliny v súťaži o transportnú kapacitu pri prechode hematoencefalickou bariérou. Týmto spôsobom je narušená biosyntéza bielkovín v mozgu: mozog sa dostatočne nezväčšuje a lebečný rast zostáva pozadu (mikrocefália).
Od štvrtého mesiaca života škoda postupovala tak ďaleko, že sa objavujú oneskorenia vo vývoji s neurologickými abnormalitami, ako sú nepokoj, nadmerná dráždivosť a záchvaty. Neskôr sa deti takmer nikdy nedostanú nad IQ 20. U dospievajúcich a dospelých vedú nadmerne vysoké hladiny fenylalanínu k zhoršeniu celkovej pohody, zhoršenej koncentrácie a zábudlivosti. Typický je tiež nepríjemný zápach z kože a moču, ktorý pripomína trus myší. Príčinou sú metabolity kyselina fenyloctová (fenylacetát), kyselina fenylpyrohroznová (fenylpyruvát) a kyselina fenylmliečna (fenyllaktát), na ktoré sa ako alternatíva rozkladá fenylalanín.
Zároveň sa v PKU vyskytujú početné sekundárne ochorenia, ktoré sú spôsobené nedostatkom tyrozínu. Aminokyselina je prekurzorom mnohých ďalších látok, vrátane neurotransmiterov DOPA, dopamínu a katecholamínov, hormónov štítnej žľazy L-trijódtyronínu (T3) a L-tyroxínu (T4) a pigmentu melanínu. Všetky nie sú prítomné v PKU alebo nie sú prítomné v dostatočnom množstve. Bez dopamínu sa vyskytuje takzvaný juvenilný Parkinsonova choroba. Nedostatok hormónov štítnej žľazy je spojený s rôznymi príznakmi nedostatočnej činnosti štítnej žľazy. Z dôvodu nedostatku melanínu majú ľudia postihnutí neošetreným PKU často veľmi ľahkú pokožku, blond vlasy a modré oči .
Úplný obraz PKU je v Nemecku zriedkavý. V rokoch 1969/1970 bol zavedený komplexný skríning PKU, ktorý umožňuje diagnostiku aj u novorodencov. Za týmto účelom sa deťom vo veku od 48 do 72 hodín odoberá kapilárna päta alebo natívna venózna krv a vyšetruje sa pomocou tandemovej hmotnostnej spektrometrie. Podľa najnovšej správy Nemeckej spoločnosti pre skríning novorodencov bolo v roku 2017 týmto spôsobom diagnostikovaných 71 PKU a 86 hyperfenylalanínémie. Prevalencia oboch chorôb bola okolo 1: 5 000.
Prísne obmedzené
Pacienti s PKU musia jesť stravu s nízkym obsahom bielkovín. Mäso, ryby a mliečne výrobky sú potom niekedy tabu./Foto: Getty Images/Aamulya
Srdcom terapie je celoživotná strava, ktorá prísne obmedzuje prísun fenylalanínu na úroveň individuálnej tolerancie. Koľko to závisí od zvyškovej aktivity fenylalanínhydroxylázy. Hladina fenylalanínu v krvi musí byť preto starostlivo sledovaná, najmä v prvých mesiacoch života, neskôr v dlhších intervaloch. To sa dá použiť na výpočet toho, koľko prírodného proteínu môže každý postihnutý PKU konzumovať. U kojencov to môže pochádzať z materského mlieka. „Čiastočné dojčenie bolo uznané ako zvládnuteľná možnosť. Materské mlieko má prirodzene nízky obsah bielkovín a obsahuje podstatne menej fenylalanínu ako kravské mlieko, “vysvetľuje profesor Dr. Clemens Kamrath v rozhovore s fórom PTA. Je prednostom ambulancie pre vrodené metabolické choroby v Centre pre pediatriu a dorastovú medicínu vo Fakultnej nemocnici Giessen. Pri každom jedle dostanú deti spočiatku presne také množstvo materského mlieka, ktoré zodpovedá ich osobnej tolerancii na fenylalanín. Okrem toho je k dispozícii ad libitum zmes mliečnych náhrad bez fenylalanínu.
Aj pre staršie deti, dospievajúcich a dospelých je každodenný život charakteristický krvnými testami, tabuľkami výživy a výpočtami. V závislosti od závažnosti ochorenia to môže znamenať, že sa musíte celý život prísne vyhýbať všetkým potravinám obsahujúcim bielkoviny. Potom sú nielen mäso a klobásové výrobky, mlieko a mliečne výrobky tabu, ale aj cereálne výrobky ako chlieb alebo cestoviny. Potreba zvyšných 19 aminokyselín je potom uspokojená pomocou špeciálnych potravín. „V každodennom živote to nie je vždy ľahké,“ hovorí Kamrath. Vytrvalosť sa však vypláca. Pretože potom môžu postihnutí dosiahnuť normálnu dĺžku života bez akýchkoľvek zdravotných následkov, bežného maturitného vysvedčenia a bežnej odbornej kvalifikácie.
Lekárska podpora
Okrem prísnej diéty existujú aj lieky, na ktoré veľa pacientov reaguje dobre. V roku 2008 Európska komisia schválila uvedenie lieku Kuvan ® na trh v celej Európskej únii. Jeho účinná látka sapropterín je synteticky vyrobená kópia koenzýmu BH4. Môže zvýšiť aktivitu fenylalanínhydroxylázy alebo nahradiť chýbajúci kofaktor v prípade nedostatku BH4. Týmto spôsobom získa enzým späť svoju schopnosť premieňať fenylalanín na tyrozín a hladina fenylalanínu v krvi klesá. Kuvan je dostupný vo forme tabliet na prípravu perorálneho roztoku (100 mg) alebo vo forme prášku (100 mg alebo 500 mg), ktorý sa má rozpustiť vo vode a vypiť. Kuvan je schválený pre pacientov s PKU od narodenia.
Od júla 2019 je Palynziq® k dispozícii aj pre pacientov s PKU vo veku od 16 rokov. Účinnou látkou je bakteriálny enzým pegvaláza, ktorý môže štiepiť fenylalanín. Je pegylovaný, čo znamená, že zostáva v tele a pracuje dlhšie. Prví pacienti ním budú liečení už čoskoro vo fakultnej nemocnici Giessen. „Výcvikové kurzy pre klinických pracovníkov sú časovo veľmi náročné,“ vysvetľuje Kamrath .
Okrem reakcií v mieste vpichu a bolesti kĺbov sú možnými vedľajšími účinkami najmä reakcie z precitlivenosti. Preto musí byť každý pacient najmenej 60 minút po injekcii starostlivo sledovaný. Spočiatku dostávajú injekciu týždenne, neskôr každý deň. „Ak pacienti reagujú, možno zhruba po šiestich mesiacoch očakávať výrazne zníženú hladinu fenylalanínu v krvi,“ hovorí Kamrath. Palynziq je preto obzvlášť vhodný pre pacientov, ktorých hodnoty nie je možné adekvátne upraviť pomocou inej liečby.
Úprava liečivého génu
V modeli myši bol PKU už vyliečený. Tímu vedcov zo Švajčiarskeho federálneho technologického inštitútu v Zürichu a Detskej nemocnice v Zürichu sa podarilo ukotviť komplex Crispr/Cas9 (tzv. „Génové nožnice“) s takzvanou cytidíndeaminázou v mieste génovej mutácie. Tam nožnice lokálne otvárajú dva reťazce DNA a konvertujú chybný bázový pár C-G na bázový pár T-A, ktorý sa vyskytuje u zdravých jedincov. Syntéza proteínov môže opäť prebiehať na korigovaných reťazcoch DNA a syntetizovať fenylalanínhydroxylázu.
Zvláštnosťou tejto metódy je jej účinnosť: Zatiaľ čo miera korekcie bola predtým iba pár percent, nový nástroj na korekciu opravil až 60 percent všetkých chybných génov v pečeňovej myši. To viedlo k tomu, že koncentrácia fenylalanínu klesla do normálneho rozsahu a zvieratá už nevykazovali žiadne príznaky choroby. Je to v budúcnosti možné aj pre ľudí? Kamrath to skutočne v dohľadnej dobe považuje za možné pre ľudí. „Prebiehajú prvé štúdie génovej terapie u ľudí,“ uviedol.