Gastrointestinálna bariéra; EWSTranslate
Gastrointestinálna bariéra
Sliznica zažívacieho traktu vytvára bariéru medzi telom a ľahkým prostredím, ktoré obsahuje nielen živiny, ale je nabité potenciálne nepriateľskými mikroorganizmami a toxínmi. Úlohou je umožniť efektívny transport výživných látok do epitelu a zároveň dôsledne vylúčiť prechod škodlivých molekúl a organizmov do zvieraťa. Vylučovacie vlastnosti žalúdočnej a črevnej sliznice sa nazývajú „gastrointestinálna bariéra“.
Je zrejmé, že množstvo primárnych gastrointestinálnych ochorení vedie k narušeniu slizničnej bariéry, čo umožňuje eskaláciu k systémovým ochoreniam. Je rovnako zrejmé, že mnohé procesy systémového ochorenia vedú k zhoršeniu gastrointestinálnej bariéry, čo vedie k ďalšiemu zneužitiu už narušeného systému. Pochopenie podstaty bariéry môže pomôcť predvídať takéto udalosti a pomôcť pri profylaktických alebo aktívnych terapiách.
O gastrointestinálnej bariére sa často hovorí, že má dve zložky:
-
Vnútorná bariéra Skladá sa z buniek epitelu, ktoré lemujú tráviaci trakt, a tesných spojov, ktoré ich spájajú.
Vnútorná gastrointestinálna bariéra
Alimentárny kanál je lemovaný vrstvami epitelových buniek, ktoré tvoria určujúcu štruktúru sliznice. Až na malé výnimky sú epiteliálne bunky v žalúdku a črevách navzájom spojené po obvode tesnými spojmi, ktoré utesňujú paracelulárne priestory a vytvárajú tak základnú gastrointestinálnu bariéru. Udržiavanie intaktného epitelu je v celom zažívacom trakte kritické pre integritu bariéry. Všeobecne majú toxíny a mikroorganizmy, ktoré môžu porušovať jednu vrstvu epiteliálnych buniek, neobmedzený prístup do systémového obehu.
Ako možno predpokladať, existuje rozdielnosť medzi rôznymi typmi epiteliálnych buniek v špecifických bariérových funkciách. Napríklad apikálne plazmatické membrány parietálnych buniek a žalúdočných myší majú nízku atypickú priepustnosť protónov, čo pomáha predchádzať léziám v dôsledku spätnej difúzie kyseliny do buniek. Bunky tenkého čreva nemajú túto špecializovanú kapacitu a sú tak citlivejšie na poškodenie spôsobené kyselinou.
Tesné spojenia obklopujúce gastrointestinálne epiteliálne bunky sú kritickou zložkou vnútornej bariéry. Tieto štruktúry boli považované za pasívne štruktúry podobné zvaru, ale nedávne štúdie naznačujú, že sú oveľa dynamickejšie, ako sa doteraz myslelo, a ich priepustnosť je možné regulovať radom faktorov, ktoré ovplyvňujú epitelové bunky.
Gastrointestinálny epileptik je osídlený rôznymi funkčne zrelými bunkami pochádzajúcimi z proliferácie kmeňových buniek. Väčšina zrelých epiteliálnych buniek, vrátane buniek slizníc v žalúdku a absorpčných buniek v tenkom čreve, vykazuje rýchle fluktuácie a do niekoľkých dní od svojho vzniku zomrie. Zachovanie epiteliálnej integrity teda vyžaduje presnú rovnováhu medzi bunkovou proliferáciou a bunkovou smrťou.
Kmeňové bunky, ktoré podporujú nepretržité doplňovanie gastrointestinálneho epitelu, sa nachádzajú uprostred žalúdočných dutín a v kryptách tenkého a hrubého čreva. Špeciálne sa študovalo vyčerpanie epitelových buniek tenkého čreva. Tieto kmeňové bunky proliferujú kontinuálne za vzniku buniek, ktoré sa potom diferencujú na absorpčné enterocyty, kalciformné bunky vylučujúce hlien, enteroendokrinné bunky a Panethove bunky. S výnimkou buniek Paneth, ktoré zostávajú v kryptách, sa ostatné bunky diferencujú do svojich zrelých foriem a migrujú z krýpt, aby nahradili extrudované bunky v hornej časti klkov. Táto migrácia trvá asi 3 až 6 dní.
Vonkajšia gastrointestinálna bariéra
Hlien a sóda bikarbóna
Celý gastrointestinálny epitel je pokrytý hlienom, ktorý sa syntetizuje bunkami, ktoré sú súčasťou epitelu. Hlien hrá dôležitú úlohu pri zoslabovaní strihového úsilia epitelu a prispieva k bariérovej funkcii niekoľkými spôsobmi. Bohaté sacharidy na molekulách mucínu sa viažu na baktérie, čo pomáha predchádzať kolonizácii epitelu a agregáciou urýchľuje klírens. Difúzia hydrofilných molekúl je v hliene podstatne nižšia ako vo vodnom roztoku, čo sa považuje za oneskorenie difúzie rôznych škodlivých chemikálií vrátane žalúdočnej kyseliny na povrch epitelu.
Okrem pokrytia vrstvou hlienu vylučujú žalúdočné a dvanástnikové epiteliálne bunky bikarbonátové ióny na svojich vrcholových plochách. To slúži na udržanie neutrálneho pH pozdĺž epitelovej plazmatickej membrány, aj keď sú v lúmene veľmi kyslé podmienky.
Hormóny a cytokíny
Je známe, že normálna proliferácia buniek žalúdočného a črevného epitelu, ako aj proliferácia v reakcii na také lézie, ako sú ulcerácie, sú ovplyvňované veľkým počtom endokrinných a parakrinných faktorov. Je známe, že niektoré enterické hormóny zvyšujú rýchlosť proliferácie. Rôzne formy poškodenia epitelu môžu viesť k zvýšeniu alebo potlačeniu rýchlosti bunkovej proliferácie. Napríklad sa ukázalo, že po resekcii časti tenkého čreva psa nasleduje hyperplázia epiteliálnych buniek a predĺžená dĺžka klkov u orálne kŕmených zvierat. Parenterálne kŕmené zvieratá nevykazovali rovnakú kompenzačnú hyperpláziu, čo naznačuje, že okrem iných faktorov hrajú dôležitú úlohu v dynamike buniek aj miestne živiny.
prostaglandíny, najmä prostaglandín E2 a prostacyklín sú už dlho známe tým, že majú „cytoprotektívne účinky“ na gastrointestinálny epitel. Spoločnou klinickou koreláciou u mnohých cicavcov je, že užívanie aspirínu a iných nesteroidných protizápalových liekov (NSAID), ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov, je často spojené s žalúdočnými eróziami a vredmi. Na tento vedľajší účinok sú obzvlášť citlivé psy. Prostaglandíny sa syntetizujú v sliznici z kyseliny arachidónovej pôsobením cyklooxygenáz. Zdá sa, že ich cytoprotektívny účinok spočíva v komplexnej schopnosti stimulovať sekréciu slizníc a hydrogenuhličitanov, zvyšovať prietok krvi sliznicou a najmä v žalúdku obmedziť difúziu kyseliny do epitelu.
Dva peptidy, ktoré upozornili na svoju potenciálnu úlohu pri udržiavaní bariér, sú epidermálny rastový faktor (EGF) a rastový faktor transformujúci alfa (TGF-alfa) . EGF sa vylučuje v slinách a dvanástnikových žľazách, zatiaľ čo TGF-alfa je produkovaný bunkami žalúdočného epitelu. Oba peptidy sa viažu na spoločný receptor a stimulujú proliferáciu epiteliálnych buniek. V žalúdku tiež zvyšujú vylučovanie hlienu a brzdia produkciu kyselín. Ukázalo sa, že ďalšie cytokíny, ako je fibroblastový rastový faktor a hepatocytový rastový faktor, zvyšujú hojenie gastrointestinálnych vredov na experimentálnych modeloch.
Ďatelinové proteíny sú skupinou malých peptidov, ktoré sú hojne vylučované kalciformnými bunkami v žalúdočnej a črevnej sliznici a pokrývajú vrcholovú tvár epiteliálnych buniek. Zdá sa, že ich výrazná molekulárna štruktúra ich robí odolnými voči proteolytickej deštrukcii. Mnoho štúdií preukázalo, že ďatelinové peptidy hrajú dôležitú úlohu v integrite sliznice, opravujú lézie a obmedzujú proliferáciu epiteliálnych buniek. Ukázalo sa, že chránia epitel pred širokou škálou toxických chemikálií a liekov. Ďatelinové proteíny sa tiež javia ako centrálny hráč vo fáze opravy poškodenia epitelu, kde sa epiteliálne bunky sploštia a migrujú z okraja rany, aby pokryli obnažené oblasti. Myši s cielenými deléciami v génoch trojlístkov vykazovali prehnané reakcie na mierne chemické poškodenie a oneskorené hojenie sliznice.
Ďalšou molekulou, ktorá hrá rozhodujúcu úlohu v integrite sliznice a bariérovej funkcii, je oxid dusnatý(NIE). Paradoxne, NO tiež prispieva k léziám slizníc pri mnohých zažívacích chorobách. Táto molekula sa syntetizuje z arginínu pôsobením jednej z troch izoforiem syntézy oxidov dusíka (NOS). Veľká časť výskumu v tejto oblasti sa zamerala na pochopenie účinkov aplikácie NO darcov, ako sú glyceryltrinitrát alebo NOS inhibítory. V niekoľkých modeloch darcovia NO významne znížili závažnosť lézií sliznice vyvolaných toxickými chemikáliami (napr. Etanolom) alebo spojených s ischémiou a reperfúziou. Podobne sa liečenie žalúdočných vredov u potkanov urýchlilo použitím NO darcov. Ďalším zaujímavým poznatkom je, že súčasné podávanie darcov NO a NSAID vedie k protizápalovým vlastnostiam porovnateľným s NSAID, ale s menším poškodením gastrointestinálnej sliznice.
Antibiotické peptidy a protilátky
Dôležitou súčasťou bariérovej funkcie je zabrániť prechodu baktérií z lúmenu cez epitel. Panetove bunky sú epiteliálne granulocyty umiestnené v kryptách tenkého čreva mnohých cicavcov. Syntetizujú a vylučujú niekoľko antimikrobiálnych peptidov vrátane izoforiem alfa-defenzínov známych aj ako kryptidíny („krypto defenzín“). Tieto peptidy majú antimikrobiálnu aktivitu proti množstvu potenciálnych patogénov, vrátane niekoľkých bakteriálnych génov, niektorých kvasiniek a trofozoitov Giardia. Ich mechanizmus účinku je pravdepodobne podobný neutrofilným alfa-defenzínom, ktoré permeabilizujú membrány cieľových buniek.
Okrem nešpecifických antimikrobiálnych molekúl podporuje bariérovú funkciu aj gastrointestinálny imunitný systém. Jedným z aspektov týchto obranných systémov je, že a veľká časť epitelu sa kúpe v sekrečnom imunoglobulíne A. Táto trieda protilátok sa vylučuje z subepiteliálnych plazmatických buniek a transkribuje sa na epiteli do lúmenu. Lumenálny IgA poskytuje antigénnu bariéru väzbou na baktérie a iné antigény. Táto bariérová funkcia je špecifická pre určité antigény a na vyvolanie odpovede si vyžaduje predchádzajúcu expozíciu.
Narušenie bariérovej funkcie
Cez svoju robustnú a mnohostrannú povahu sa dá gastrointestinálna bariéra prelomiť. Lokálne infekcie baktériami a vírusmi, vystavenie toxínom alebo fyzickým urážkam a rôzne systémové ochorenia vedú k jej narušeniu. Takéto problémy môžu byť ľahké a opraviteľné alebo rozsiahle a fatálne.
Nižšie uvedené mikrogramy ukazujú vážne narušenie bariéry. Naľavo je sliznica tenkého čreva normálneho psa s veľkými klkami pokrytými neporušeným epitelom, zasahujúcim do lúmenu. Obrázok vpravo (rovnaké zväčšenie) ukazuje sliznicu tenkého čreva u psa, ktorý zomrel na enteritidu salmonely - všimnite si kompletne zbavený epitelu a deštrukciu klkov.
Ischemické a reperfúzne lézie
Častým a vážnym stavom je zhoršenie gastrointestinálnej bariéry v dôsledku ischémie a reperfúzneho poškodenia. K ischémii dochádza vtedy, keď je prietok krvi nedostatočný na zabezpečenie množstva kyslíka a živín potrebných na udržanie bunkovej integrity. Reperfúzia nastáva, keď sa obnoví prietok krvi do ischemického tkaniva.
Gastrointestinálna ischémia je výsledkom dvoch základných typov porúch, ktoré môžu narušiť epitelové bariéry:
- Neokluzívna ischémia je dôsledkom systémových stavov, ako je obehový šok, sepsa alebo zlyhanie srdca.
- Okluzívna ischémia sa týka stavov, ktoré priamo narúšajú prietok krvi v gastrointestinálnom trakte, ako je uškrtenie, volvulus alebo tromboembolizmus.
Riziko reperfúzie gastrointestinálnej steny, najmä sliznice, sa považuje za primárne spôsobené tvorbou reaktívnych foriem kyslíka vrátane superoxidu, peroxidu vodíka a hydroxylových radikálov. Tieto oxidanty sú generované v sliznici a tiež v mnohých miestnych leukocytoch aktivovaných počas ischémie.
Voľné radikály odvodené z kyslíka generované počas reperfúzie iniciujú sériu udalostí, ktoré spôsobujú poškodenie sliznice a narušenie bariéry. Priamo poškodzujú bunkové membrány tvorbou lipidových peroxidov, čo tiež vedie k produkcii mnohých zápalových mediátorov odvodených od fosfolipidov (napr. Faktor aktivujúci krvné doštičky a leukotriény). Tieto prozápalové látky fungujú ako chemoatraktanty neutrofilov, ktoré migrujú do sliznice, uvoľňujú svoje vlastné reaktívne metabolity kyslíka a spôsobujú ďalšie poškodenie vnútornej epitelovej bariéry. Malý počiatočný účinok ischémie sa tak zosilňuje do veľmi významného zhoršenia bariérovej funkcie. Okrem toho môžu zápalové mediátory generované v gastrointestinálnom trakte ovplyvňovať odstránené tkanivá a viesť k systémovému ochoreniu.
Pozorované účinky ischemicko-reperfúzneho poškodenia sa pohybujú od zvýšenej vaskulárnej permeability a výsledného subepiteliálneho edému až po masívny úbytok epiteliálnych buniek a klkov. Dokonca aj relatívne malá lézia epitelu ničí bariérovú funkciu a môže viesť k translokácii baktérií a toxínov z lúmenu do systémového obehu. Aby sa zabránilo tejto kaskáde poškodenia, vyvíja sa a testuje sa množstvo spôsobov liečby, vrátane aplikácie antioxidantov, ako je superoxid dismutáza, a použitia liekov, ako sú antagonisty faktorov aktivujúcich doštičky, na blokovanie účinku zápalových mediátorov.
Neutrofily a lézie sliznice
Infiltráciu neutrofilov podporujú rôzne ochorenia črevnej sliznice, vrátane infekčných procesov, ischémie a škodlivých chemikálií. Tento spoločný cieľ vyplýva zo skutočnosti, že mnoho typov lézií vedie k lokálnej produkcii neutrofilných chemoatraktív, ako sú leukotriény, interleukíny a komponenty aktivovaného komplementu. V reakcii na chemoatraktanty neutrofily migrujú z kapilár, infiltrujú subepiteliálnu sliznicu a často sa transmigrujú cez žalúdočný alebo črevný epitel. Pri prechode epitelu musia neutrofily pretrhnúť spojovacie komplexy medzi bunkami epitelu. Toto „nabodnutie“ cez úzke križovatky nevyhnutne spôsobí prechodné zvýšenie priepustnosti. Ak sú urážky menšie, križovatky sa rýchlo uzavrú,
Účinky stresu
Stres má mnoho podôb a je neoddeliteľnou súčasťou všetkých chorôb a tráum. Stresová reakcia zahŕňa moduláciu doslova desiatok hormónov a cytokínov, ako aj významné účinky na neurotransmisiu. Avšak, hlavným účinkom stresu na gastrointestinálny trakt je znížený prietok krvi do sliznice, a preto narúša integritu slizničnej bariéry. Okrem iného znížený prietok krvi do sliznice potláča produkciu hlienu a obmedzuje schopnosť odstraňovať protóny, ktoré difundujú späť. Následkom toho je takmer vždy spojený značný stres s eróziou sliznice, najmä v žalúdku. Väčšina z týchto lézií je subklinická, ale gastrointestinálne krvácanie a sepsa nie sú neobvyklými následkami.
Cukrovka a obezita sú dobre známe rizikové faktory pre GI a dysfunkciu dlhotrvajúca hyperglykémia spojené s týmito poruchami môžu byť primárnym mechanizmom pre tieto poruchy.
Obnova a liečenie po úraze
Prvou kritickou úlohou po narušení gastrointestinálneho epitelu je pokryť obnaženú oblasť a obnoviť vnútornú bariéru. Táto rýchla obnova epitelu sa dosahuje procesom nazývaným restitúcia - bunky epitelu susediace s defektom, ktoré sa sploštia a migrujú cez exponovanú bazálnu membránu. V tenkom čreve tomuto procesu napomáha rýchle stiahnutie a skrátenie postihnutých klkov, čo zmenšuje plochu bazálnej membrány, ktorá má byť pokrytá.
Reštitúcia poskytuje rýchly mechanizmus na zakrytie defektu bariéry a nezahŕňa proliferáciu epiteliálnych buniek. Výsledkom je oblasť, ktorá je síce chránená, ale nie je fyziologicky funkčná. Hojenie vyžaduje, aby sa epiteliálne bunky na okraji defektu množili, diferencovali a migrovali do postihnutej oblasti, aby sa obnovila normálna bunková architektúra a funkcia.
Ukázalo sa, že refundáciu stimulovalo veľké množstvo parakrinných regulátorov. Do tohto procesu sú zjavne zapojené miestne prostaglandíny a trefoidné proteíny a potlačenie ich produkcie významne oneskoruje reštitúciu. Ďalšou skupinou molekúl podieľajúcich sa na reštitúcii sú polyamíny, ako je spermín, spermidín a putrescín. Tieto molekuly sú prítomné v mnohých diétach a sú tiež syntetizované sliznicou gastrointestinálneho traktu. Intravenózne podávanie polyamínov bolo demonštrované na experimentálnych modeloch na urýchlenie regenerácie a hojenia lézií sliznice.
Odkazy a recenzie