| Krátka verzia v nemčine: | 3-deazaadenozín (3-DZA), štruktúrny analóg adenozínu, sa považuje za inhibítor transmetylačných reakcií. Dalo by sa preto predpokladať, že 3-DZA môže účinne ovplyvňovať syntézu homocysteínu z S-adenosylhomocysteínu inhibíciou enzýmu S-adenosylhomocysteínhydrolázy (AHH). Okrem toho je mysliteľný inhibičný vplyv na transmetylačné reakcie metabolizmu fosfolipidov, ktoré sú dôležité pre pečeňovú syntézu lipoproteínov. Na objasnenie mechanizmu antiaterosklerotického účinku 3-DZA boli ako modelový systém použité myši Apo E-Knockout, u ktorých sa veľmi skoro rozvinie hypercholesterolémia a ateroskleróza.
Testované zvieratá boli kŕmené aterogénnou stravou (západná strava) počas 12 alebo 24 týždňov. Paralelné skupiny dostávali súčasne 3-DZA. Po usmrtení zvierat sa stanovil obsah triglyceridov, cholesterolu a fosfolipidov fosfatidylcholínu a fosfatidyletanolamínu v pečeňovom homogenáte. Koncentrácie triglyceridov, cholesterolu a homocysteínu sa merali v sére.
Výsledky ukazujú, že s myšami Apo E-Knockout vedie aterogénna strava k drastickému zvýšeniu hladín triglyceridov a cholesterolu v pečeni. Zároveň dochádza k významnému zvýšeniu triglyceridov a cholesterolu v sére.
Počas liečby 3-DZA možno pozorovať zreteľný pokles hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie, čo je zrejmé najmä v skupine liečenej 24 týždňov. Liečba 3-DZA navyše vedie k menej výraznému ukladaniu triglyceridov a cholesterolu v pečeni. Existuje tiež posun v metylácii pečeňových fosfolipidov, meraný ako pomer fosfatidylcholín/fosfatidyletanolamín. To znamená, že je k dispozícii menej fosfatidylcholínu na syntézu pečeňových lipoproteínov a na zabudovanie fosfolipidov do obalu vezikúl. Zdá sa, že 3-DZA ovplyvňuje syntézu a depozíciu lipoproteínov v pečeni, ako aj uvoľňovanie vezikúl lipoproteínov do krvi. Ďalším dôležitým vplyvom terapie 3-DZA je významne znížená hladina homocysteínu v sére.
Aby sa získal lepší prehľad o mechanizme, ktorý je základom silného antiaterosklerotického účinku činidla, boli ako aterosklerotický model použité myši Apo E-knockout, ktoré sú kvalifikované na vývoj predčasnej hypercholesterolémie a ateriosklerózy. Zvieratá sa nechali na aterogénnu stravu na obdobie 12 alebo 24 týždňov bez alebo s 3-DZA a analyzovali sa hladiny pečeňových triglyceridov, cholesterolu a fosfolipidov, ako aj hladiny triglyceridov, cholesterolu a homocysteínu v sére.
Výsledky ukazujú, že požitie aterogénnej stravy v priebehu 12 alebo 24 týždňov výrazne zvýšilo obsah pečeňových triglyceridov a cholesterolu, ako aj celkovú hladinu triglyceridov a cholesterolu v sére. To bolo sprevádzané pozoruhodným zvýšením koncentrácie homocysteínu v krvi. Na druhej strane by aplikácia 3-DZA počas 12 alebo 24 týždňov aterogénnej diéty mohla potlačiť hyperhomocysteinémiu na asi 36%, respektíve 40%. Súčasne doplnenie stravy 3-DZA významne znížilo index hepatálnej metylácie, čo sa hodnotilo podľa pomeru fosfatidylcholínu (PC) a fosfatidyletanolamínu (PE). Obsah pečene a triglyceridov, ako aj hladiny triglyceridov a cholesterolu v sére boli významne znížené aplikáciou 3-DZA. V porovnaní s okamžitým vplyvom 3-DZA na hladiny transmetylácie a homocysteínu bol znižujúci účinok látky na triglyceridy, ako aj hladiny cholesterolu v pečeni a krvi, relevantný až po dlhodobom intervale liečby. Preto sa navrhuje, aby inhibícia syntézy homocysteínu sprostredkovaná 3-DZA bola jednou z prvých udalostí v antiaterosklerotickom účinku liečiva.
|
