Genetický odtlačok - genetický stručný prehľad o syndróme Prader Willi

Genetický (genomický) imprinting a uniparentálna dysómia?

Každý jedinec zdedí 2 deti každého génu - jedno od matky. a jeden z tat?.

Normálne sú aktívne obidve kópie každého génu, v niektorých prípadoch je však aktívna iba jedna z kópií. To, ktoré z detí je aktívne, závisí od materského alebo otcovského pôvodu: niektoré gény sú aktívne, iba ak sú zdedené po otcovi, iné, ak sú zdedené po matke. Tento jav sa nazýva genetický imprinting (genómový imprinting) a spočíva v diferencovanej expresii génov v závislosti od ich rodičovského pôvodu.

V genómovo potlačených génoch je ich parenterálny pôvod označený v procese tvorby spermií a vajíčok metyláciou. Prítomnosť metylových skupín v určitých segmentoch DNA naznačuje, či bol gén zdedený po matke alebo otcovi. Pridanie alebo odstránenie metylových skupín sa môže tiež použiť na riadenie génovej aktivity. Iba malé percento všetkých ľudských génov prechádza procesom genetického otlačku. Vedci zatiaľ neobjavili, prečo sú niektoré gény odtlačkom prstov a iné nie, vedia však, že tieto gény majú tendenciu zhlukovať sa v rovnakých oblastiach chromozómov. Boli identifikované dve hlavné oblasti akumulácie potlačeného génu - jedna na krátkom ramene (p) chromozómu 11 (v polohe 11p15) a jedna na dlhom ramene (q) chromozómu 15 (v oblasti 15q11-15q13).

K uniparentálnej dysómii dochádza, keď jedinec zdedí 2 kópie chromozómu alebo časti chromozómu, iba od jedného z rodičov a žiadnu kópiu od druhého rodiča. Tento jav sa môže vyskytnúť buď ako náhodná udalosť v procese tvorby spermií alebo vajíčok, alebo skoro počas vývoja plodu. V mnohých prípadoch nemá dysomia jedného rodiča žiadny vplyv na zdravie alebo vývoj jednotlivca. Pretože väčšina génov nemá odtlačky prstov, nezáleží na tom, či osoba zdedí obe deti od jedného rodiča namiesto jednej kópie od každého rodiča. V niektorých prípadoch však existuje rozdiel, ak sa gén dedí po matke alebo otcovi. Jednotlivcovi s uniparentálnou dysómiou môže chýbať aktívna kópia genomicky potlačeného génu, čo môže viesť k spomaleniu psychomotorického vývoja alebo k iným zdravotným problémom.

Existuje niekoľko genetických porúch, ktoré sa vyskytujú v dôsledku uniparentálnej dysómie alebo narušenia normálneho genetického otlačku: Praderov-Williho syndróm (charakterizovaný nekontrolovanou chuťou do jedla a obezita) a Angelmanov syndróm (charakterizovaný mentálnou retardáciou a poruchami reči) - oba zahŕňajú gény dlhé rameno chromozómu 15 a Beckwith-Wiedemannov syndróm (charakterizovaný zrýchleným rastom a zvýšeným rizikom nádorov) - spojené s genómovým potlačou génov na krátkom ramene chromozómu 11.

Prader-Williho syndróm

Prader-Williho syndróm je chromozomálna abnormalita sekundárna k delécii génov na dlhom ramene chromozómu 15 otcovského pôvodu alebo matkinej disómii chromozómu 15 (v ktorej sú oba chromozómy 15 materského pôvodu). Syndróm bol prvýkrát popísaný v roku 1956, ale súvisiace genetické zmeny objavili vedci až v 80. rokoch 20. storočia Dr. David Ledbetter, ktorý v roku 1981 poukázal na veľkú časť pacientov s Prader-Williho syndrómom. predstavil deléciu rovnakého segmentu génu na chromozóme 15. Frekvencia tohto genetického ochorenia je 1: 15 000 novorodencov, ovplyvňuje obe pohlavia rovnako a bola identifikovaná u všetkých rás. Hlavné znaky Prader-Williho syndrómu sú: hypotónia, nízky vzrast, polyfágia, obezita, hypogonadizmus, strabizmus, mierna mentálna retardácia, malé ruky a nohy. Na celom svete žije viac ako 400 000 ľudí s Prader-Williho syndrómom.

Fenotyp Prader-Williho syndrómu

Klinické znaky pacientov s Prader-Williho syndrómom závisia od veku:

Diagnóza Prader-Williho syndrómu je založená na klinických dôkazoch a je potvrdená genetickým vyšetrením; testovanie sa odporúča u novorodencov s výraznou hypotóniou. Včasná diagnostika Prader-Williho syndrómu umožňuje včasný lekársky zásah a predpísanie rastového hormónu (odporúčajú sa denné injekcie rastového hormónu - rekombinantný GH). Liečba rastovým hormónom zaisťuje normálny vývoj a nárast svalovej hmoty, pričom dokáže znížiť potrebu stravovania a nadmerného prírastku hmotnosti.

Hlavnou diagnostickou metódou je test metylácie DNA, ktorý zisťuje otcovskú absenciu oblasti pre Prader-Willi/Angelmann syndróm na chromozóme 15q11-q13. Presnosť testu je viac ako 97%. Genetická diagnostika je obzvlášť dôležitá pre jedincov, ktorí sú príliš mladí na to, aby mali dostatočné vlastnosti pre klinickú diagnózu, a pre jedincov s atypickými prejavmi. Atypické formy Prader-Williho syndrómu sa môžu vyskytnúť v dôsledku traumy pri narodení pri prechode cez pošvový kanál.

Na základe klinických prvkov je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku s Downovým syndrómom, s ktorým je často zamieňaný kvôli zvýšenému výskytu v porovnaní s Prader-Williho syndrómom. Výrazná obezita sa môže vyskytnúť aj u Downovho syndrómu v dôsledku porúch správania.

Klinická diagnóza sa stanovuje na základe skóre, ktoré zahŕňa hodnotenie hlavných a vedľajších kritérií (1 hlavné kritérium = 1 bod, 2 vedľajšie kritériá = 1 bod). Skóre najmenej 5 bodov (z toho 4 získané podľa hlavných kritérií) do veku 3 rokov alebo najmenej 8 bodov (z toho 5 podľa hlavných kritérií) po dosiahnutí veku 3 rokov diagnostikuje Prader-Williho syndróm.

novorodenecká a dojčenská hypotónia, pri ťažkej
ťažkosti s kŕmením a nízka hmotnosť
rýchle a nadmerné priberanie na váhe v období 1-6 rokov
hyperfágia
charakteristická fácia (zúženie bifrontálneho priemeru, oči mandľového tvaru, malé ústa s tenkou hornou perou, znížené ústne rohy)
hypogonadizmus závislý od veku
ľahká až stredná mentálna retardácia.

znížená intenzita pohybov plodu, infantilná letargia alebo zle korigovaný plač s vekom
poruchy správania: záchvaty hnevu, násilné reakcie, obsedantný prístup, tendencie hádok, odpor, strnulosť, vlastníctvo, tvrdohlavosť, mytománia, krádež
poruchy spánku, spánkové apnoe
nízky vzrast, hypopigmentácia vlasov a kože
malé ruky a nohy, úzke ruky v lineárnom pokračovaní ulny
očné abnormality: esotropia (konvergentný strabizmus), krátkozrakosť
viskózne sliny, kôry bukálnych komisúr
vady artikulácie slova, zovretie kože

Po diagnostike založenej na klinickom skóre by mala nasledovať karyotypizácia na identifikáciu delécie alebo chromozomálnych prešmykov v 15q11-q13. Pokiaľ genetické štúdie nepreukážu chromozomálne zmeny, sú indikované molekulárne testy (FISH test, DNA metylačný test).

Genetické aspekty

Pri Prader-Williho syndróme má oblasť q11-q13 chromozómu 15 abnormalitu: niekoľko génov, ktoré musia pochádzať od otca dieťaťa, aby mohli normálne fungovať, na pôvodnom chromozóme buď chýba, alebo je inaktivovaný. Podobná situácia nastane, ak je v tej istej oblasti odtlačok génu, ktorý funguje iba na materskom chromozóme; ak chýba alebo je inaktivovaný na materskom chromozóme, objaví sa Angelmanov syndróm. Preto strata genetického materiálu otcovského pôvodu, potlačeného, umiestneného na dlhom ramene chromozómu 15 v oblasti 11q-13q, spôsobuje Prader-Williho syndróm a strata genetického materiálu v tej istej oblasti materského chromozómu 15 spôsobuje Angelmanov syndróm. Pretože genetické abnormality sa nachádzajú v rovnakom segmente dlhého ramena chromozómu 15, tieto 2 syndrómy sa nazývajú „sesterské syndrómy“. Angelmanovo a Prader-Williho syndróm sú prvé genetické choroby, u ktorých sa dokázalo, že sú spojené s genetickými poruchami.

Existuje niekoľko genetických abnormalít, ktoré môžu spôsobiť Prader-Williho syndróm:

delécia oblasti 15q11-q13 na otcovskom chromozóme - 70% prípadov
uniparental dysomy (oba chromozómy 15 materského pôvodu) - 25% prípadov
chyby odtlačkovacieho centra - 5% prípadov
chromozomálne prešmyky (translokácie), sporadické mutácie - menej ako 1% prípadov

Súčasný výskum je zameraný na objavenie špecifických génov podieľajúcich sa na Prader-Williho syndróme a na funkciu týchto génov.

Genetické poradenstvo

Väčšina prípadov Prader-Williho syndrómu je sporadická a rodičia sú úplne zdraví. Riziko páru s dieťaťom Prader-Willi s novým postihnutým dieťaťom závisí od kauzálneho genetického mechanizmu. Ak je mechanizmom delécia kritickej oblasti 15q11-15q13 alebo uniparentálna dysómia matky, riziko mať ďalšie dieťa s Prader-Williho syndrómom je menšie ako 1%. Ak je mechanizmom mutácia centra odtlačkov prstov, riziko je až 50% a ak je identifikovaná rodičovská translokácia (prítomná aj u postihnutého dieťaťa), riziko je až 25%. Existuje možnosť prenatálneho testovania všetkých predmetných genetických mechanizmov. Aj keď sa väčšina pacientov s Prader-Williho syndrómom nerozmnožuje, riziko narodenia dieťaťa s Prader-Williho syndrómom (ak je postihnutý otec) alebo Angelmanom (ak je postihnutá matka) je 50%.

Genetické testovanie

Genetické testy indikované v prípade podozrenia na Praderov-Williho syndróm sú:

Genetické testovanie sa odporúča v nasledujúcich situáciách:

dojča s nízkym svalovým tonusom (slabé sanie) a ak je chlapec, s nezníženými semenníkmi
dieťa alebo dospelý s klinickými prvkami naznačujúcimi Praderov-Williho syndróm podľa diagnostického skóre

Po genetickom potvrdení Prader-Williho syndrómu sa odporúčajú ďalšie vyšetrenia, aby sa stanovil presný kauzálny mechanizmus.

V prípade klinického podozrenia na Praderov-Williho syndróm sa najskôr odporúča FISH test na detekciu delécie na 15. chromozóme - ak je pozitívny, diagnóza sa potvrdí, ak je negatívny - vykoná sa test metylácie DNA. Ak po negatívnej FISH potvrdí syndróm metylácie DNA syndróm, sú potrebné ďalšie vyšetrenia na zistenie príčinného mechanizmu - imprinting mutácie alebo uniparental disomy. Ak je klinické diagnostické skóre nedostatočné, ale existujú prvky naznačujúce Praderov-Williho syndróm, môžete začať priamo s metylačným testom DNA - ak je pozitívny, budú vyšetrenia pokračovať v určovaní genetického mechanizmu, ak je negatívny, je pravdepodobne vylúčený 99% diagnostika.

Prenatálna diagnostika

Prenatálna diagnostika sa odporúča rodinám, v ktorých už je dieťa s Prader-Williho syndrómom, po genetickom odporúčaní ohľadne rizika recidívy (zvýšené, ak je príčinným mechanizmom postihnutého dieťaťa chyba odtlačku prsta alebo vyvážená translokácia s hraničnou hodnotou v kritickom regióne). Ďalšou indikáciou pre prenatálne testovanie na Praderov-Williho syndróm je výskyt chromozomálnych abnormalít pri amniocentéze alebo biopsii choriových klkov (napr. Keď BVP ukazuje mozaiku trizómie 15 - niektoré bunky plodu majú 3 chromozómy 15, je potrebné vykonať molekulárny test na uniparentálna dyzómia matky, ktorá môže naznačovať, či bude mať plod Prader-Williho syndróm). Testovanie sa odporúča aj rodinám, ktoré majú obavy z rizika jednotlivca mať dieťa s Prader-Williho syndrómom po predchádzajúcom genetickom poradenstve.

Evolúcia. Liečba a starostlivosť

Pacienti s Prader-Williho syndrómom dospievajú, ale kvôli neurokognitívnym a behaviorálnym deficitom si vyžadujú osobitnú starostlivosť. Štatisticky intelektuálny výkon klesá nasledovne (Curfs a Frym, 1992): 5% - IQ nad 85 (priemerná-podpriemerná inteligencia), 27% - IQ medzi 70 a 85 (intelektuálny výkon na hranici), 34% - IQ medzi 50 a 70 (ľahké intelektuálne postihnutie), 27% - IQ medzi 35 a 50 (stredné intelektuálne postihnutie), 5% - IQ medzi 20 a 35 (ťažké intelektuálne postihnutie), 1% - IQ pod 20 (hlboké intelektuálne postihnutie). Ďalšia štúdia (Cassidy) zistila, že 40% osôb s Prader-Williho syndrómom má strednú alebo hraničnú inteligenciu. V malých, individualizovaných pracovných skupinách môžu mať títo pacienti dobrý sociálny výkon.

Z hľadiska kognitívneho profilu majú pacienti s Prader-Williho syndrómom výrazný deficit reči (niekedy ovplyvnený aj hypernazalitou), schopnosť písať a vykonávať aritmetické operácie, krátkodobú vizuálnu a sluchovú pamäť a schopnosť sústrediť sa. Z hľadiska správania majú pacienti extrémnu a neukojiteľnú chuť do jedla, ktorá často vedie k chorobnej obezite. V súčasnosti neexistuje konsenzus o príčine tohto konkrétneho príznaku, vysvetlenie je dané skutočnosťou, že genetické abnormality na chromozóme 15 interferujú s normálnym fungovaním hypotalamu (ktorý okrem iného koordinuje chuť do jedla); post mortem vyšetrovanie však neodhalilo žiadne organické defekty hypotalamu. Pacienti s Prader-Williho syndrómom majú zároveň zvýšené hladiny grelínu, čo prispieva k zvýšeniu chuti do jedla a hyperfágii.

Z endokrinného hľadiska majú jedinci nedostatok rastového hormónu udržiavaný: nízkym vzrastom, obezitou, zníženou nelipidovou hmotou (beztuková hmota, FFM), nízkou minerálnou hustotou. Ľudia s Prader-Willi majú tiež hypogonadizmus (semenníky nezostúpené do mieška u chlapcov, predčasný adrenarcha u žien). Kryptorchizmus môže ustúpiť spontánne alebo si vyžaduje hormonálnu alebo chirurgickú liečbu. Adrenarha vyžaduje hormonálnu substitučnú liečbu.

Liečba je podporná, ktorá pozostáva z opatrení zameraných na zlepšenie príznakov a umožnenie vývoja čo najbližšie k normálu:

počas dojčenia sa budú používať špeciálne techniky dojčenia (vrátane sondou)
pomocou techník na zlepšenie svalového tonusu u malých detí
primerané učebné prostredie počas školy
Podávanie rastového hormónu v detstve zaisťuje normálny rast postavy a hmotnosti a primeranú svalovú hmotu
nízkokalorická diéta, pohybový program, obmedzenie prístupu k jedlu (opatrenia na obmedzenie hyperfágie vedúcej k obezite)
sledovanie výskytu skoliózy
antipsychotiká (inhibítory serotonínu) na poruchy správania
doplnky vápnika na prevenciu osteoporózy
sledovanie akútnych stavov, ktorých diagnóza sa oneskoruje z dôvodu necitlivosti pacientov na bolesť
obmedzenie škodlivých účinkov obezity: obštrukčné spánkové apnoe, kardiovaskulárne choroby, cukrovka typu II, chronická žilová nedostatočnosť dolných končatín