Génová terapia na oku - MedMix

Funkčné vylepšenia génovej terapie v oku sa týkajú hlavne lepšieho videnia za znížených svetelných podmienok.

Je to už desať rokov, čo tri skupiny v USA a Anglicku paralelne uskutočnili prvú génovú terapiu sietnice u pacientov s dedičným ochorením sietnice s osudovou skorou slepotou. Prvé výsledky boli zverejnené v roku 2008. Toto ochorenie je založené na nedostatku enzýmov v pigmentovom epiteli sietnice, a preto nemôže byť produkovaný žiadny aktívny vizuálny pigment (RPE65). Predchádzali tomu veľmi podrobné štúdie na myšiach, opiciach a psoch. U psov mohla byť preukázaná expresia génu v retinálnom pigmentovom epiteli viac ako desať rokov po jednej injekcii pod sietnicu (subretinálna injekcia). U psa ani u opice sa nevyskytli žiadne významné nežiaduce imunologické vedľajšie účinky. Medzitým bolo liečených 137 pacientov - 29 z nich obojstranne - spolu 166 očí (J Bennett 2017). Všetky doteraz zverejnené výsledky hlásia vysokú úroveň bezpečnosti, chirurgické komplikácie sú veľmi zriedkavé. Funkčné vylepšenia sa týkajú hlavne lepšieho videnia za znížených svetelných podmienok, výsledky zlepšenia zrakovej ostrosti nie sú významné. Hlási sa zväčšenie zorného poľa.

génová

Princípy génovej terapie

Okrem génovej augmentačnej terapie je v súčasnosti metódou, ktorá sa intenzívne skúma, takzvaná editácia genómu. Nie je tu pridaný žiadny gén, ale gén je opravený na mieste. Metóda sa v súčasnosti vyvíja na University Eye Clinic Gießen na použitie na sietnici (Yanik et al. 2017). Pred používaním u ľudí ešte stále existujú značné prekážky, ktoré je potrebné prekonať. Veľkou výhodou by však bolo, že na rozdiel od génovej adičnej terapie zostáva dávka génu v porovnaní so zdravými jedincami nezmenená a že je možné liečiť aj choroby, pri ktorých má mutácia takzvaný dominantný negatívny účinok.

Terapeutické ciele. V závislosti od mechanizmu ochorenia je cieľom korigovať základný enzýmový defekt (ako pri deficite RPE65 a chorioiderémii), korigovať proteínový kanál (ako pri achromatopsii = vrodená úplná farebná slepota) alebo korigovať defektný dýchací reťazec v mitochondriách (organelách produkujúcich energiu). v cytoplazme buniek). Len pri dedičných ochoreniach sietnice bolo doteraz identifikovaných viac ako 250 génov s mutáciami, ktoré tieto choroby spôsobujú.

Súčasné štúdie génovej terapie na oku

Aktuálny prehľad nájdete na Bennette 2017, ako aj v neustále aktualizovanej databáze ClinicalTrials.gov. Nasledujúce monogénne choroby sa v súčasnosti liečia v štúdiách fázy I/II a fázy II:

  • Choroidémia,
  • Achromatopsia,
  • Leberova dedičná optická atrofia (LHON),
  • Stargardtova choroba,
  • X-viazaná retinoschóza,
  • MERTK,
  • Usherov syndróm.

Aktuálne publikované údaje sú k dispozícii iba pre choroidémiu: Nightstar X, University of Oxford. Celkovo bolo doteraz liečených 44 očí 44 pacientov.

Chorioiderémia je ochorenie s vrodenou nočnou slepotou a zvyšujúcim sa obmedzením sústredného zorného poľa v dôsledku zvyšujúceho sa zmenšovania pigmentového epitelu sietnice a podkladového choriocapillaris (vaskulárna vrstva prenášajúca krv). Cieľom terapie je zachovať dôležité sietnicové centrum (makula). Pre prvých šesť pacientov liečených v Oxforde sú teraz k dispozícii údaje za prvých 3,5 roka po liečbe (Edwards et al. NEJM 2016). U dvoch pacientov došlo k významnému zlepšeniu videnia u liečeného oka a k ďalšiemu zhoršeniu u neošetreného oka. Ďalší pacienti boli liečení v Tübingene (šesť očí), Alberta/Edmonton, Kanada (šesť očí), Philadelphia, USA, Spark Therapeutics (15 očí) a v Miami, USA (šesť očí).

Výzva merať výsledky terapie

Súčasné terapie nemôžu zvrátiť atrofiu buniek, ktorá už nastala. Cieľom je buď zlepšiť funkciu buniek, ktoré sú v zásade stále nevyhnutné, pomocou korekcie defektného proteínu (RPE65, achromatopsia) a/alebo zastaviť progresívnu degeneráciu (choroidémia, RPE65). Zatiaľ čo prvý mechanizmus by mal byť rýchlo identifikovateľný, identifikácia druhého mechanizmu môže s istotou trvať roky. Pretože v bunkových systémoch existujú často len relatívne malé zlepšenia, ktoré sa rutinne vôbec netestujú, bol a je nevyhnutný vývoj nových morfologických a funkčných parametrov. Orgány ako Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a Európska agentúra pre lieky (EMA) musia byť navyše presvedčené, že tieto nové metriky sú relevantné pre pacienta, ak majú byť vyvinuté terapeutiká schválené pre širšie použitie.

Pre nedostatok RPE65 nedávno FDA uznala, že zlepšenie funkcie tyče, merané lepším zvládnutím prekážkovej dráhy za znížených svetelných podmienok, je parametrom relevantným pre pacienta. O ďalších meraných veličinách, ako je jemná analýza optickej koherenčnej tomografie (OCT), pupillometria a funkčná magnetická rezonančná tomografia, sa stále diskutuje. Sekcia genetiky DOG tento rok organizuje v rámci výročného stretnutia Nemeckej oftalmologickej spoločnosti (DOG) sympózium s názvom „Klinická stránka experimentálnych testov génovej terapie pre zdedené ochorenia sietnice a zrakového nervu“ (pozri nižšie). Medzi rečníkmi je profesorka Kathy High, prezidentka spoločnosti Spark Therapeutics. Profesor Dominik Fischer z Tübingenu bude okrem toho podávať správy o stave štúdií génovej terapie v Tübingene.

Génová terapia RPE65 sa blíži k schváleniu

Spoločnosť Spark Therapeutics nedávno požiadala FDA (Food and Drug Administration) o schválenie lieku Voretigene Neparvovec (pravdepodobne obchodného názvu Luxturna) ako terapeutického prostriedku pre zriedkavé choroby. Zároveň sa pripravuje žiadosť o schválenie európskemu orgánu EMA (Európska agentúra pre lieky). Po schválení orgánmi sa bude génová terapia Luxturnou uskutočňovať v špecializovaných centrách v USA a Európe. Nedostatok RPE65 je pomerne zriedkavé ochorenie, ktoré sa vyskytuje buď ako závažná degenerácia sietnice v ranom detstve (Leberova vrodená amauróza [LCA]), alebo ako retinitis pigmentosa s prejavmi v prvých dvoch desaťročiach života. Odhaduje sa, že týmto monogénnym ochorením je v Nemecku postihnutých 150 až 200 pacientov. V Giessene je v súčasnosti starostlivosť o približne 25 detských a dospievajúcich pacientov s nedostatkom RPE65.

Stieger K, Lorenz B. Špecifická génová terapia pre dedičné ochorenia sietnice. Aktualizácie. Klin Monbl Augenheilkd. 2014; 231 (3): 210-5.

Lorenz B, Wegscheider E, Hamel C, Preising MN, Stieger K. Priestorovo rozlíšené spektrálne citlivosti ako potenciálny parameter čítania v klinických génových terapeutických štúdiách. Ophthalmic Res. 2017 Jul 12 doi: 10,1159/000477257. [Epub pred tlačou]

Lorenz B, Strohmayr E, Zahn S, Friedburg C, Kramer M, Preising M, Stieger K. Chromatická pupillometria rozoberá funkciu troch rôznych populácií sietnicových buniek citlivých na svetlo pri deficite RPE65. Investujte Ophthalmol Vis Sci. 2012 Aug; 53 (9): 5641-52.

Yanik M, Müller B, Song F, Gall J, Wagner F, Wende W, Lorenz B, Stieger K. Úprava genómu in vivo ako potenciálna stratégia liečby dedičných dystrofií sietnice. Prog Retin Eye Res. 2017 Jan; 56: 1-18. Preskúmanie.

Zobor D, Werner A, Stanzial F, Benedicenti F, Rudolph G, Kellner U, Hamel C, Andréasson S, Zobor G, Strasser T, Wissinger B, Kohl S, Zrenner E; Konzorcium RD-CURE. Klinický fenotyp achromatopsie súvisiacej s CNGA3: Charakterizácia pred liečbou pri príprave skúšky na génovú substitučnú terapiu. Investujte Ophthalmol Vis Sci. 1. februára 2017; 58 (2): 821-832.

Langlo CS, Patterson EJ, Higgins BP, Summerfelt P, Razeen MM, Erker LR, Parker M, Collison FT, Fishman GA, Kay CN, Zhang J, Weleber RG, Yang P, Wilson DJ, Pennesi ME, Lam BL, Chiang J, Chulay JD, Dubra A, Hauswirth WW, Carroll J; Študijná skupina ACHM-001. Štruktúra zvyškových foveálnych kužeľov v achromatopsii spojenej s CNGB3. Investujte Ophthalmol Vis Sci. 2016 1. augusta; 57 (10): 3984-95.

Michalakis S, Schön C, Becirovic E, Biel M. Génová terapia pre achromatopsiu. J Gene Med. 2017 marec; 19 (3). doi: 10,1002/jgm.2944. Preskúmanie.

Edwards TL, Jolly JK, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Black GC, Webster AR, Lotery AJ, Holder GE, Xue K, Downes SM, Simunovic MP, Seabra MC, MacLaren RE. Zraková ostrosť po génovej terapii sietnice pre choroiderémiu. N Engl J Med. 2016 19. mája; 374 (20): 1996-8.

MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, Clark KR, počas MJ, Cremers FP, Black GC, Lotery AJ, Downes SM, Webster AR, Seabra MC. Génová terapia sietnice u pacientov s choroiderémiou: počiatočné nálezy z klinického skúšania fázy 1/2. Lancet. 2014 29. marca; 383 (9923): 1129-37.

Hariri AH, Velaga SB, Girach A, Ip MS, Le PV, Lam BL, Fischer MD, Sankila EM, Pennesi ME, Holz FG, MacLaren RE, Birch DG, Hoyng CB, MacDonald IM, Black GC, Tsang SH, Bressler NM, Larsen M, Gorin MB, Webster AR, Sadda SR; Študijná skupina Prírodná história progresie choroiderémie (NOC). Meranie a reprodukovateľnosť zachovanej oblasti elipsoidnej zóny a chránenej oblasti epitelu pigmentového sietnice v očiach s choroiderémiou. Am J Ophthalmol. 2017 Júl; 179: 110-117.

Ashtari M, Nikonova ES, Marshall KA, Young GJ, Aravand P, Pan W, Ying GS, Willett AE, Mahmoudian M, Maguire AM, Bennett J. Úloha ľudskej zrakovej kôry pri hodnotení dlhodobej trvanlivosti sietnice Génová terapia u pacientov s následným klinickým skúšaním RPE65. Oftalmológia. 2017 jún; 124 (6): 873-883.

Prioritný program „Génové a bunkové terapie na potlačenie neuronálnej degenerácie“ (SPP 2127), http://www.dfg.de/foerderung/info_wissenschaft/2017/info_wissenschaft_17_22/.

Génová terapia v oku - konečne prielom? Prvé výsledky štúdie Profesor Dr. med. Birgit Lorenz, riaditeľka kliniky a polikliniky pre oftalmológiu, Univerzita Justusa Liebiga v Giessene na 115. kongrese Nemeckej oftalmologickej spoločnosti DOG, Berlín, september 2017