Hepatitída C - diagnostika a terapia - aktualizácia • praktického lekára online
Chronická infekcia hepatitídou C môže viesť k vážnemu poškodeniu pečene alebo k chorobám mimo pečene, čo predstavuje značnú záťaž pre zdravotnú politiku. V priemere sa cirhóza pečene vyvíja až v 20% prípadov v priebehu 20 až 30 rokov; riziko karcinómu pečeňových buniek u pacientov s cirhózou pečene je 1 až 5% ročne (1). Liečba chronickou hepatitídou C zaznamenala v posledných rokoch významný pokrok. Vďaka terapeutickým možnostiam, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sa dosahuje veľmi vysoká miera hojenia, pričom sa súčasne skracuje trvanie liečby a zlepšuje sa tolerancia. Pretože chronická hepatitída C často trvá mnoho rokov bez konkrétnych príznakov, u mnohých postihnutých nie je choroba diagnostikovaná alebo diagnostikovaná neskoro, a preto sa často nelieči včas. Cieľom tohto školiaceho modulu je poskytnúť praktickému lekárovi aktuálny prehľad najdôležitejších diagnostických postupov a súčasných možností liečby infekcie hepatitídou C.
Epidemiológia a prenos hepatitídy C.
Odhaduje sa, že 170 miliónov ľudí na celom svete je chronicky infikovaných vírusom hepatitídy C (HCV) [2]. Na ochorenie zomiera každý rok viac ako 350 000 ľudí [3]. V Nemecku je prevalencia HCV u bežnej populácie okolo 0,3% [4], aj keď počet neohlásených prípadov je oveľa vyšší. V roku 2013 dostal inštitút Roberta Kocha (RKI) celkovo 5 156 prípadov novodiagnostikovanej hepatitídy C. To zodpovedá celonárodnému výskytu 6,3 prvých diagnóz na 100 000 obyvateľov. Muži boli postihnutí oveľa častejšie ako ženy. Vrchol veku bol v mladej až strednej dospelosti. Pacienti so známou infekciou neboli zahrnutí do analýzy. Rozlišovanie medzi akútnou a chronickou hepatitídou C nie je zvyčajne možné na základe laboratórnych testov, dá sa však predpokladať, že väčšina diagnostikovaných pacientov bola už chronicky infikovaná [5].
V súčasnosti je známych sedem rôznych genotypov HCV a najmenej 67 podtypov vírusu hepatitídy C [6]. Genotypy vykazujú odlišné geografické rozloženie. V Nemecku je genotyp 1 najrozšírenejší s približne 62%, za ktorým nasledujú genotyp 2 a 3 s celkovým počtom približne 35% [7]. Genotypy sú dôležité, pretože si vyžadujú odlišný terapeutický prístup a pacienti reagujú na liečbu odlišne v závislosti od genotypu [8].
HCV sa prenáša hlavne priamo alebo nepriamo krvným kontaktom. U významnej časti pacientov je však spôsob prenosu nejasný. Preto iné prenosové cesty, napr. B. nozokomiálne, možné. Celkovo iba 26% počiatočných diagnóz HCV hlásených RKI v roku 2013 poskytlo spoľahlivé informácie o prenosovej trase. Intravenózne užívanie drog bolo uvádzané ako najpravdepodobnejšia cesta prenosu v 87% týchto prípadov. Na druhom mieste, na úrovni 7,5%, bol prenos prostredníctvom škodlivých sexuálnych praktík u mužov, ktorí sexujú s mužmi (MSM). Príjem krvných produktov pred zavedením skríningu protilátok na HCV v roku 1991 bol uvádzaný ako najpravdepodobnejšia cesta prenosu v 3,8% prípadov. Prenos dialýzou (2,6%) alebo perinatálne (0,5%) je pomerne zriedkavý. Trasa prenosu bola neznáma v 74% hlásených prípadov [5].
Hepatitída C sa v žiadnom prípade neobmedzuje na marginalizované skupiny, môže postihnúť kohokoľvek. Dôležitou rizikovou skupinou sú ľudia, ktorí sa narodili v krajinách s vysokou prevalenciou HCV. Prevalencia HCV medzi ľuďmi s migračným pôvodom vo všeobecnej lekárskej praxi a na interných ambulanciách v Nemecku je okolo 6% [9].
Priebeh a príznaky infekcie HCV
Akútna infekcia HCV je vo väčšine prípadov asymptomatická alebo je spojená iba s nešpecifickými príznakmi, ako sú príznaky podobné chrípke, a preto sa často nerozpozná. V približne 50 až 85% prípadov nedochádza k eliminácii vírusu počas prvých šiestich mesiacov po infekcii, a teda k chronickej infekcii HCV [10].
Chronická infekcia HCV je tiež často klinicky netypická; príležitostne nešpecifické príznaky ako napr B. únava, ťažkosti v hornej časti brucha, bolesti kĺbov, strata hmotnosti alebo ťažkosti so sústredením. Až u 20% pacientov s chronickou hepatitídou C sa v priebehu 20 až 30 rokov rozvinie cirhóza pečene [1]. V počiatočnom štádiu je funkcia pečene stále dostatočná (kompenzovaná cirhóza pečene), takže neexistujú žiadne špecifické príznaky. V neskoršom priebehu ochorenia sa zhoršenie funkcie pečene stáva čoraz výraznejším (dekompenzovaná cirhóza pečene). Medzi charakteristické nálezy fyzikálneho vyšetrenia na cirhózu pečene patria okrem iného. Spider naevi, caput medusae, lakované pery alebo lakovaný jazyk a tvorba ascitu a/alebo periférneho edému.
Pri existujúcej cirhóze je riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu (HCC) 1 až 5% ročne [1]. Pretože okrem trvania infekcie môžu progresiu ochorenia pečene ovplyvňovať rôzne ďalšie faktory (tabuľka 1), údaje o priebehu chronickej infekcie hepatitídou C sú iba referenčnými hodnotami.
Často sa extrahepatálne prejavy vyskytujú aj v priebehu ochorenia, ako napr B. kryoglobulinémia (často s vaskulitídou a/alebo glomerulonefritídou), porphyria cutanea tarda alebo lichen planus. Proliferatívne ochorenia, najmä nehodgkinské lymfómy, sú tiež oveľa bežnejšie pri chronickej hepatitíde C. Tieto prejavy môžu byť prvými príznakmi hepatitídy C a mali by okamžite viesť k diagnostickému vyšetreniu.
Diagnóza infekcie HCV
Všeobecná diagnóza hepatitídy C zahŕňa anamnézu, fyzické vyšetrenie, ultrazvuk brucha, sérologické a v prípade potreby aj molekulárno-genetické laboratórne vyšetrenie, rozbor krvi a rôzne laboratórne testy zamerané na pečeň (prehľad 2).
Transaminázy ALT (GPT) a AST (GOT) majú osobitný význam pri základných klinicko-chemických testoch. Zatiaľ čo zvýšenie AST môže byť tiež spôsobené (kardio) svalmi, zvýšenie ALT je veľmi špecifické pre poškodenie pečeňového tkaniva. Avšak hodnoty transamináz môžu v priebehu hepatitídy C silne kolísať [10] (obr. 1). Až u 40% pacientov nedochádza k zvýšeniu transamináz [11]. Preto aj keď sú transaminázy v normálnom rozmedzí, nemožno vylúčiť infekciu HCV. Stanovenie transamináz preto nie je vhodné na skríning HCV z dôvodu nedostatku špecifickosti.
Preto, ak existuje podozrenie na infekciu HCV (klinické príznaky hepatitídy alebo chronického ochorenia pečene nejasného pôvodu, nejasné zvýšenie hladiny transamináz) alebo ak patríte do rizikovej skupiny (tabuľka 3), je potrebné vykonať špeciálnu diagnostiku HCV. Skríning HCV sa tiež odporúča všetkým ľuďom, ktorí chcú výslovne zodpovedajúce vyšetrenie.
Ak existuje podozrivá anamnéza alebo klinické príznaky hepatitídy alebo chronického ochorenia pečene, protilátky proti proteínom HCV by sa mali najskôr zistiť pomocou enzýmového imunotestu (EIA) (anti-HCV) [14]. Ak je možné detegovať anti-HCV protilátky, je indikovaný PCR test na HCV-RNA pomocou vysoko citlivého testu [14]. Ak existuje podozrenie na akútnu infekciu HCV alebo u pacientov so zníženou imunitou, mal by sa test HCV-RNA vykonať vždy súčasne s testom na HCV protilátky [14], pretože v týchto prípadoch sú anti-HCV protilátky (stále ) môžu chýbať (diagnostický algoritmus, pozri obr. 2). Z rozpočtu sú vylúčené všetky potrebné laboratórne testy (základná a špeciálna diagnostika) u pacientov s hepatitídou C alebo s podozrením na hepatitídu C (číslo výnimky 32006).
Akútna alebo chronická infekcia HCV je dokázaná pozitívnou HCV-RNA-PCR, t. J. Priamou detekciou vírusovej RNA v sére. Ak je test na HCV protilátky pozitívny a HCV RNA je negatívna, znamená to, že sa infekcia uzdravila. Ak je anti-HCV imunotest negatívny a HCV-RNA pozitívna, znamená to skorú akútnu infekciu HCV alebo v zriedkavých prípadoch, že tieto protilátky nemôžu byť tvorené, napr. B. u pacientov so zníženou imunitou. Ak sú obidva testy negatívne, infekcia HCV je rovnako dobrá ako nemožná (obr. 3). Pretože testy HCV môžu kvôli vysokej citlivosti poskytnúť aj falošne pozitívne výsledky, je vždy vhodné v prípade pochybností výsledky skontrolovať. Pri potvrdenej diagnóze HCV je potrebné kontaktovať špecialistu a ďalšiu starostlivosť o pacienta vykonať v spolupráci s rodinným lekárom a špecialistom.
Pred začatím antivírusovej liečby HCV je potrebné preukázať príčinnú súvislosť medzi infekciou HCV a ochorením pečene [14]. Na tento účel by sa mali objasniť ďalšie príčiny chronickej hepatitídy alebo iných komorbidít (tabuľka 4) [14].
Liečba chronickej hepatitídy C.
Na rozdiel od hepatitídy B sa dá hepatitída C liečiť terapiou. Je to spôsobené rôznymi životnými cyklami vírusov: Vírus hepatitídy B uchováva kópiu svojej genetickej informácie, ccc-DNA, v jadre každej infikovanej bunky. Genetický materiál vírusu hepatitídy C, RNA, sa replikuje výlučne cytoplazmaticky a neukladá sa v bunkovom jadre, takže je možné vírus z bunky natrvalo vylúčiť (obr. 4) [8].
Cieľom liečby HCV je preto eradikácia vírusu hepatitídy C a súvisiaca inhibícia progresie, ktorá vedie k prevencii cirhózy pečene a jej komplikácií vrátane hepatocelulárneho karcinómu a smrti [14]. Ďalšími cieľmi sú zlepšenie kvality života a eliminácia infekčnosti [11]. Cieľovým bodom liečby HCV je trvalá virologická odpoveď (SVR), ktorá je definovaná ako nedostatok detekovateľnosti HCV RNA 12 (SVR12) alebo 24 týždňov (SVR24) po ukončení liečby pomocou vysoko citlivého testu [14]. SVR sa všeobecne považuje za liek na hepatitídu C [8].
Chronická hepatitída C je v podstate indikáciou antivírusovej liečby [17]. Diferenciálne terapeutické úvahy by mali brať do úvahy štádium ochorenia pečene, genotyp/podtyp HCV a predchádzajúcu liečbu [17]. Po poskytnutí informácií o alternatívnych liečebných postupoch a ich možných vedľajších účinkoch alebo šanciach na úspech by sa navyše malo zohľadniť želanie pacienta [17].
Máloktorá oblasť interného lekárstva zaznamenala v posledných rokoch dynamickejší vývoj ako liečba chronickej hepatitídy C. Boli vyvinuté a schválené rôzne priame antivírusové látky (DAA), ktoré špecificky zasahujú v rôznych bodoch životného cyklu HCV. Body útoku zahŕňajú NS3/4A proteázu, ktorá štiepi vírusový prekurzorový proteín, NS5B polymerázu, ktorá je zodpovedná za replikáciu vírusového genómu, a NS5A proteín, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu HCV, jeho presné podrobnosti Funkcia ešte nie je objasnená (obr. 5) [8].
Schválenie dvoch inhibítorov proteázy NS3/4A prvej generácie pre infekcie HCV genotypu 1 v roku 2011 sa považovalo za míľnik vo vývoji liečby HCV. Vzhľadom na nové, účinnejšie možnosti liečby sa trojitá liečba inhibítormi proteázy prvej generácie, pegylovaným interferónom alfa (Peg-IFN) a ribavirínom už neodporúča ako štandardná liečba v národných a medzinárodných pokynoch [14, 17]. DAA, ktoré sú dnes k dispozícii, zahŕňajú triedy látok inhibítory proteázy NS3/4A (-previr), inhibítory NS5B polymerázy (-buvir) a inhibítory NS5A (-asvir) (obr. 5). Všetky látky boli schopné dosiahnuť veľmi vysoké hodnoty SVR pre svoje indikované/špecifické genotypy v kombinácii s Peg-IFN a ribavirínom alebo v navzájom schválených kombináciách ± ribavirín. Navyše je vo väčšine prípadov možné podstatne kratšie trvanie liečby ako predtým (12 až 24 týždňov). Tolerancia je tiež významne lepšia v porovnaní so starými možnosťami liečby, najmä s režimami liečby bez interferónu (kombinovaná liečba s niekoľkými DAA). Schválenie ďalších vysoko účinných látok sa očakáva na konci roka 2014/začiatku roku 2015.
Úspešnosť terapie závisí vo veľkej miere od jej dodržiavania. Terapia funguje iba vtedy, ak sa užíva - a čo najúplnejšie! V prípade nedodržania je riziko vzniku rezistencie obzvlášť vysoké, a to aj pri moderných DAA.
Zhrnutie a záver
Hepatitída C často nie je diagnostikovaná alebo diagnostikovaná neskoro kvôli jej často bezpríznakovému priebehu alebo nešpecifickým príznakom. Intravenózne užívanie drog je dnes najbežnejším spôsobom prenosu, ale pacienti s neznámym spôsobom prenosu tvoria zďaleka najpočetnejšiu skupinu diagnostikovaných pacientov. To objasňuje, že hepatitída C nie je len ochorením marginalizovaných skupín, ale môže postihnúť každého. Ak sa chronická hepatitída C nelieči, môže viesť k cirhóze a hepatocelulárnemu karcinómu, ako aj k mnohým extrahepatálnym prejavom. Chronická infekcia HCV je preto indikáciou antivírusovej liečby. Od roku 2014 sú v Nemecku k dispozícii vysoko účinné a dobre tolerované DAA, s ktorými sa dá dosiahnuť veľmi vysoká miera hojenia v kombinácii s Peg-IFN plus ribavirín alebo ako kombinácia DAA ± ribavirín.
V súčasnosti sme svedkami dramatických zlepšení možností antivírusovej liečby. Zatiaľ čo pri použití Peg-IFN a ribavirínu bola miera SVR pre genotyp 1 okolo 50%, dnes je možná miera SVR> 90% pri kombinácii rôznych DAA. Na dosiahnutie hlavného cieľa eradikácie chronickej hepatitídy C v krajine ako Nemecko je však potrebné otočiť úplne inú sadu skrutiek: Pokiaľ je v Nemecku diagnostikovaných iba asi 20% infikovaných ľudí a miera liečby nie je výrazne zvýšená, ani pri miere úspešnosti terapie takmer 100% nie je možné dosiahnuť eradikáciu, ako to pôsobivo dokumentuje Obrázok 6.