Hepatitída; Viac - 20111 - Frank Tacke a Christian Trautwein, Aachen Na ceste k cirhóze
Patofyziológia a diagnostika fibrózy pečene
Fibróza pečene popisuje nárast spojivového tkaniva („zjazvenie“) v pečeni a predstavuje ústredné rozhranie medzi chronickým poškodením pečene zápalovou reakciou a konečným štádiom. Fibróza pečene je v zásade reverzibilná, takže okrem etiologicky zameraných terapií v súčasnosti existuje aj špecifická fibróza. skúmajú sa nové možnosti liečby.
Chronické poškodenie pečene, napríklad vírusmi hepatitídy, alkoholom, metabolickým syndrómom alebo inými škodlivými látkami, vedie k smrti hepatocytov a zápalovej reakcii s imigráciou a aktiváciou imunitných buniek. V priebehu nesprávnych reakcií na hojenie rán sa produkujú obrovské proteíny extracelulárnej matrix (napríklad kolagén), ktoré sa ukladajú v pečeni, čo vedie k fibróze („zjazveniu“) orgánu. Ak sa fibróza pečene nelieči, môže viesť k cirhóze a hepatálnej insuficiencii.
Klinický význam
V Nemecku sú ochorenia pečene v súčasnosti na piatom mieste štatistík úmrtnosti. Sú dokonca hlavnou príčinou smrti u pacientov vo veku od 25 do 45 rokov. S výskytom 350 000 pacientov s cirhózou (1 na 240 obyvateľov) a s tým spojenou vysokou mierou úmrtnosti sa ekonomické škody spôsobené chorobami pečene odhadujú na približne 5 miliárd EUR ročne 1. Počet ochorení pečene sa zvyšuje na celom svete, ale aj v Nemecku. Súčasné epidemiologické údaje z Nemecka tiež ukazujú, že asi každý piaty dospelý má stukovatenie pečene spôsobené obezitou, konzumáciou alkoholu alebo nesprávnou stravou 2. Ak tiež vezmete do úvahy, že podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) sa nakazili vírusom hepatitídy B asi 2 miliardy ľudí, asi 350 - 400 miliónov trpí chronickou hepatitídou B a asi 150-200 miliónov trpí hepatitídou C vírusu, je pochopiteľné, aké obrovské úsilie bude potrebné vynaložiť na zdokonalenie zdravotnej výchovy a liečby pacientov s ochorením pečene.
Patofyziológia
Ochorenia pečene môžu byť spôsobené veľkým počtom rôznych etiológií, ako je nadmerné užívanie alkoholu, vírusové infekcie (najmä vírus hepatitídy B alebo C), metabolický syndróm vedúci k nealkoholickej steatohepatitíde (NASH), autoimunitné choroby, cholestáza, genetické metabolické choroby, lieky alebo iné toxíny. Ďalšia patogenéza chronických ochorení pečene je pomerne jednotná. Zameranie sa spočiatku zameriava na zápalový proces, pri ktorom bunky parenchýmu (hepatocyty) odumierajú prostredníctvom nekrózy (smrť v dôsledku poškodenia bunkovej štruktúry) alebo apoptózy (programovaná smrť). S tým spojený rozpad buniek vedie k uvoľňovaniu látok sprostredkujúcich molekulové látky, ktoré v poškodenej pečeni vedú k infiltrácii imunitných buniek a k aktivácii pečeňových makrofágov (Kupfferove bunky) a pečeňových hviezdicových buniek (HSC). Pri fibróze pečene majú pečeňové hviezdicovité bunky ústredný význam, pretože sa transformujú do buniek, ktoré produkujú kostnú tkanivovú matricu (tzv. Myofibroblasty) 1. .
Obrázok 1: Histologický obraz fibrózy pečene. Vľavo: Prehľad normálnej pečene (sfarbenie hematoxilín-eozín) so zachovanou architektúrou na príklade portálového poľa s portálovou vetvou, arteria hepatica a žlčových ciest bez zápalu. Stred: Portálové pole pacienta s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B masívnym mononukleárnym infiltrátom (nekroinflamačný stupeň 2, šípka). Vpravo: Pri farbení Ladewigom (kolagénové vlákna sú zafarbené na modro, šípka, fibróza stupňa 3) je zrejmé, že zápalový infiltrát je lokalizovaný hlavne periportálne v oblasti septa spojivového tkaniva.
Obrázok 2: Obrázok 2: Patofyziologický vzťah medzi zápalom a fibrózou. Po poškodení pečene sa aktivujú obidve lokálne zápalové bunky (Kupfferove bunky/makrofágy) a mnoho chemotaktických látok prenášajúcich informácie (chemokíny) je produkovaných hepatocytmi, pečeňovými hviezdicovitými bunkami a endotelom, čo znamená, že zápalové bunky (monocyty, T bunky) migrujú do poškodenej pečene. Ak škodlivý stimul pretrváva, môže sa vyvinúť chronický zápal, pri ktorom na jednej strane zahynú ďalšie hepatocyty (apoptóza: programovaná bunková smrť) a na druhej strane sa aktivujú pečeňové hviezdicovité bunky, aby sa transdiferencovali na myofibroblasty produkujúce kolagén. Obrázok zobrazuje iba niekoľko z už identifikovaných látok prenášajúcich molekuly, ktoré sa podieľajú na súhre rôznych typov buniek.
Progresia, reverzibilita
Už nejaký čas sa dokázalo, že fibróza pečene je v zásade reverzibilná a že aj pokročilá fibróza môže ustúpiť 1. Toto sa ukázalo ako príklad pre pacientov, u ktorých je možné úspešne liečiť základné ochorenie pečene, napríklad infekciu vírusom hepatitídy B 8 .
Fibróza alebo cirhóza?
Aktuálnym „zlatým štandardom“ pre diagnostiku fibrózy pečene je histologické vyšetrenie pečeňovej biopsie (obrázok 1). Zvyčajne sa vykonáva špecifické farbenie kolagénom (napr. Podľa Ladewiga alebo s použitím Sirius red), aby bolo možné klasifikovať rozsah fibrózy a zápalu v materiáli získanom podľa zavedeného systému hodnotenia (napr. Podľa Desmeta a Scheuera, Knodella alebo METAVIRA) 9 . Z niekoľkých dôvodov sa uskutočňoval intenzívny výskum nových, neinvazívnych parametrov na diagnostiku fibrózy pečene. Napríklad biopsia zaznamenáva iba nepatrný zlomok pečeňového tkaniva, a preto nemusí vždy reprezentatívne odrážať štádium fibrózy pečene; punkciu pečene nie je možné opakovať viackrát, a preto nie je vhodná ako jednoduché následné vyšetrenie, napríklad na stanovenie progresie alebo regresie ochorenia pri liečbe; Mnoho pacientov považuje biopsiu pečene za nepríjemnú a existuje určité riziko komplikácií (najmä krvácania).
V súčasnosti najlepšie validovanou a široko dostupnou neinvazívnou metódou je prechodná pečeňová elastografia („Fibroscan“). Jedná sa o metódu založenú na ultrazvuku, pri ktorej sa skúmajú mechanické vlastnosti pečene. Pomocou vysielača vibrácií umiestneného na koži na úrovni pečene sa vytvára nízkofrekvenčná elastická vlna, ktorej šírenie v pečeni sa sleduje pomocou ultrazvuku. „Tuhosť“ pečeňového tkaniva sa dá vypočítať z rýchlosti šírenia 10. Zvyčajne je možné považovať merania tuhosti pečene od 7 do 8 kPa za významnú fibrózu a od 12 do 13 kPa do cirhózy pečene 11. Doteraz bola prechodná elastografia pečene validovaná hlavne u pacientov s chronickou hepatitídou C, hepatitídou B a NASH 10,12. Okrem kvalitatívnej klasifikácie (fibróza áno/nie?) Sa zdá, že úroveň merania tuhosti pečene súvisí aj so závažnosťou existujúcej cirhózy pečene a rizikom komplikácií alebo úmrtia 13, 14 .
Rovnako ako všetky postupy, má prechodná pečeňová elastografia určité obmedzenia. Na jednej strane nemožno vyšetrenie vykonať technicky platným spôsobom u veľmi obéznych pacientov alebo pacientov s ascitom; na druhej strane môže byť stuhnutosť pečene zmenená aj silnou zápalovou aktivitou v pečeni, cholestázou alebo tlakom na pravé srdce, takže neexistujú spoľahlivé údaje o stupni fibrózy v dôsledku namerané hodnoty sú možné 15. Ďalším praktickým problémom je, že tento postup zvyčajne nie je hradený zo zákona stanovených zdravotných poisťovní.
Okrem prechodnej elastografie pečene sa v súčasnosti testujú aj alternatívne zobrazovacie metódy, ktoré skúmajú stuhnutosť pečene podľa podobných princípov, napríklad elastografia magnetickou rezonanciou (šírenie vlny sa meria pomocou MRI) alebo elastografia v reálnom čase pomocou ultrazvuku 9. Okrem toho sa tiež menia početné laboratórne parametre, ktoré sa dajú diagnosticky použiť u pacientov s fibrózou pečene. U pacientov s už existujúcou cirhózou pečene sa dajú dobre použiť parametre syntézy pečene (albumín, INR/Quick, cholínesteráza), počet krvných doštičiek (ako výraz portálnej hypertenzie) alebo stanovené klinicko-chemické skóre (napr. Child-Pughovo skóre, MELD skóre). Ak ešte nie je cirhóza pečene, diagnostika fibrózy z parametrov séra je náročnejšia. Laboratórne hodnoty spojené s extracelulárnou matricou, ako je kyselina hyalurónová, prokolagén III-N peptid (PIIINP), TIMP-1 a 39kD glykoproteín YKL-40, môžu naznačovať fibrózu. Komerčne dostupný Fibrotest®, ktorý obsahuje rôzne parametre a počíta ich podľa zložitého vzorca, dokáže veľmi dobre identifikovať pacientov s pokročilou fibrózou 9 .
Budúce terapie
V súčasnosti nie sú zavedené terapeutické činidlá na priamu inhibíciu progresie fibrózy pečene. Preto je v súčasnosti absolútne nevyhnutné optimálne liečiť základné ochorenie pečene. Avšak objasnenie zložitých patofyziologických procesov pri fibróze a mnoho zúčastnených molekulárnych mediátorov identifikovalo veľké množstvo nových terapeutických prístupov (obr. 2). Niektoré z nich už boli úspešne testované na zvieracích modeloch fibrózy pečene 1.16. Dá sa preto očakávať, že niektoré z týchto látok alebo skupín látok, jednotlivo alebo v kombinácii, sa môžu dostať na kliniku za predpokladu, že sa v tomto smere udrží veľké výskumné úsilie.
Priv.-Doz. DR. med. Frank Tacke, PhD
Prof. Dr. med. Christian Trautwein
Lekárska klinika III
Fakultná nemocnica v Aachene
Pauwelsstrasse 30
52074 Aachen
Tel. 0241-80-35848
Fax: 0241-80-82455
[email protected]
1 Tacke F, Weiskirchen R. [Fibróza pečene - patogenéza a nové terapeutické prístupy]. Internist (Berl) 2010; 51: 21-29.
2 Baumeister SE, Volzke H, Marschall P, John U, Schmidt CO, Flessa S, Alte D. Dopad tukových ochorení pečene na využitie zdravotnej starostlivosti a náklady na všeobecnú populáciu: päťročné pozorovanie. Gastroenterology 2008; 134: 85-94.
3 Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Infiltrácia imunitných buniek zameraná na chemokíny pri akútnom a chronickom ochorení pečene. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008; 2: 233-242.
4 Heymann F, Trautwein C, Tacke F. Monocyty a makrofágy ako bunkové ciele pri fibróze pečene. Inflamm Allergy Drug Targets 2009; 8: 307-318.
5 Duffield JS, Forbes SJ, Constandinou CM, Clay S, Partolina M, Vuthoori S, Wu S a kol. Selektívne vyčerpanie makrofágov odhaľuje zreteľné protichodné úlohy počas poškodenia a opravy pečene. J Clin Invest 2005; 115: 56-65.
6 Karlmark KR, Zimmermann HW, Roderburg C, Gassler N, Wasmuth HE, Luedde T, Trautwein C a kol. Frakalkínový receptor CX3CR1 chráni pred fibrózou pečene riadením diferenciácie a prežitia infiltrujúcich pečeňových monocytov. Hepatology 2010; 52: 1769-1782.
7 Wasmuth HE, Lammert F, Zaldivar MM, Weiskirchen R, Hellerbrand C, Scholten D, Berres ML a kol. Antifibrotické účinky CXCL9 a jeho receptora CXCR3 na pečeň myší a ľudí. Gastroenterology 2009; 137: 309-319, 319 e301-303.
8 Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, Safadi R a kol. Výsledkom dlhodobej liečby entekavirom je zvrátenie fibrózy/cirhózy a pokračujúce histologické zlepšenie u pacientov s chronickou hepatitídou B. Hepatology 2010; 52: 886-893.
9 Wasmuth HE, Trautwein C. [Fibróza pečene: kliniky, diagnostika a manažment]. Internist (Berl) 2010; 51: 14-20.
10 Castera L, Forns X, Alberti A. Neinvazívne hodnotenie fibrózy pečene pomocou prechodnej elastografie. J Hepatol 2008; 48: 835-847.
11 Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Elastografia na diagnostiku závažnosti fibrózy pri chronickom ochorení pečene: metaanalýza diagnostickej presnosti. J Hepatol 2011; 54: 650-659.
12 Wong VW, Vermeiol J, Wong GL, Foucher J, Chan HL, Le Bail B, Choi PC a kol. Diagnóza fibrózy a cirhózy pomocou merania tuhosti pečene pri nealkoholickom tukovom ochorení pečene. Hepatology 2010; 51: 454-462.
13 Robic MA, Procopet B, Metivier S, Peron JM, Selves J, Vinel JP, Bureau C. Tuhosť pečene presne predpovedá komplikácie spojené s portálnou hypertenziou u pacientov s chronickým ochorením pečene: prospektívna štúdia. J Hepatol 2011: v tlači.
14 Vermeiol J, Foucher J, Terrebonne E, Bernard PH, Le Bail B, Merrouche W, Couzigou P a kol. Neinvazívne testy na fibrózu a stuhnutosť pečene predpovedajú päťročné výsledky u pacientov s chronickou hepatitídou C. Gastroenterológia 2011: v tlači.
15 Castera L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D, Merrouche W, Couzigou P a kol. Úskalia merania tuhosti pečene: 5-ročná prospektívna štúdia 13 369 vyšetrení. Hepatology 2010; 51: 828-835.
16 Berres ML, Koenen RR, Rueland A, Zaldivar MM, Heinrichs D, Sahin H, Schmitz P a kol. Antagonizmus chemokínu Ccl5 zmierňuje experimentálnu fibrózu pečene u myší. J Clin Invest 2010; 120: 4129-4140.
Správy
Kontrola 35
22. novembra 2020: Skríning na hepatitídu B a C, nová časť zdravotnej prehliadky
Hepatitída C.
22. novembra 2020: Bol zverejnený dodatok k usmerneniu S3
Chrípková strela
15. novembra 2020: Kvadivalentná vakcína Fluzone® High Dose pre ľudí nad 65 rokov na trhu
Otestujte, poraďte, liečte!
20. októbra 2020: Zainteresované strany sa môžu dozvedieť najdôležitejšie informácie o hepatitíde C v novom vzdelávacom videu
Hepatitída C.
28. september 2020: Usmernenie EASL o zriedkavých genotypoch
COVID-19
25. september 2020: Bola zahájená štúdia vakcín ENSEMBLE
Hepatitída C.
21. september 2020: Nové usmernenie EASL odporúča terapiu pre všetkých.
21. september 2020: Infekcia HIV podľa PrEP
Hepatitída D
3. september 2020: Hepcludex® k dispozícii
Očkovanie proti chrípke
31. augusta 2020: Neočkujte príliš skoro! Ideálne sú október až november.
Hepatitída C.
28. augusta 2020: Môže sa preniesť aj bez krvi počas análneho styku.
Nemecká nadácia pre pečeň k Svetovému dňu hepatitídy
27. júla 2020: Pre vírusovú hepatitídu je dôležité včasné zistenie
Hepatitída D
22. júla 2020: Program súcitu s používaním lieku Myrcludex B
Hepatitída D
27. júna 2020: odporúčanie CHMP pre liek Myrcludex (Hepacludex®)
Veklury® (remdesivir)
27. júna 2020: Pozitívne odporúčanie výboru CHMP
Toaletný papier a COVID-19
19. júna 2020: Vedecké poznatky o škrečkoch z toaletného papiera.
Hepatitída C.
16. júna 2020: inhibítory NS5A vo vzácnych genotypoch
COVID-19
16. júna 2020: Zlá prognóza pre cirhózu pečene
koróna
16. júna 2020: Vydaná nemecká sledovacia aplikácia
Akútna hepatitída C.
31. mája 2020: Pokyny AASLD odporúčajú okamžitú liečbu po diagnostikovaní
Staršie správy
Táto webová stránka poskytuje informácie o všetkých aspektoch ochorení pečene. Zameriava sa na vírusovú hepatitídu hepatitídu A, hepatitídu B, hepatitídu C, hepatitídu D a hepatitídu E, mastnú pečeň a rakovinu pečene. Lieči sa klinický obraz, diagnostika a terapia. Veľa sa zmenilo, najmä pri liečbe hepatitídy B a hepatitídy C. Tu nájdete prehľad liekov dostupných na hepatitídu B a C, údaje zo štúdií, odborné informácie a aktuálne ceny. Aktuálne informácie z medicíny a priemyslu sú zamerané na postihnutých a lekárov.