Hepatitída; Viac Číslo 12016 Liečba hepatitídy C Čo ďalej?
V súčasnosti predstavuje SVR 12 rozhodujúci časový okamih na vyhodnotenie výsledku liečby. Ako to však ďalej s rôznymi skupinami pacientov? Koho treba stále pravidelne sledovať? Čo treba kontrolovať?
V rokoch liečby PEG-IFN a ribavirínom sa už preukázalo, že SVR 12, t.j. absencia HCV-RNA 12 týždňov po ukončení liečby, naznačuje hojenie chronickej hepatitídy C s vysokou istotou 1. Recidíva HCV-RNA po SVR12 sa tam už videla väčšinou ako znak reinfekcie a nie ako neskorý relaps. Je potrebné dodať, že nie všetky vtedajšie štúdie mohli vychádzať zo spoľahlivých údajov o sekvenovaní vírusov.
Neskôr je možný relaps HCV ?
Dnes sa americký a európsky FDA a EMA zhodujú, že SVR12 slúži ako koncový bod štúdií zameraných na liečenie. Stále platné odporúčanie EASL na rok 2015 (rok 2016 bude nasledovať v septembri) stále robí prítomnosť SVR48 podmienkou absolútneho potvrdenia liečby HCV 2. Ale v každodennej klinickej praxi je SVR4 s testami HCV-RNA, ktoré sú dnes k dispozícii po liečbe DAA, veľmi bezpečným a spoľahlivým časom na vyliečenie chronickej hepatitídy C. V jednotlivých prípadoch však bol popísaný relaps po SVR4. Konečné hodnotenie týchto prípadov sa javí ako zložité, ale fylogenetické analýzy umožňujú dospieť k záveru, že v jednotlivých prípadoch je možný neskorý relaps po SVR4 3,4 .
To znamená, že relaps podľa SVR4 je mimoriadne zriedkavou výnimkou. Rozsah ilustrujú rôzne kohorty z reálneho života, ktoré boli predstavené na EASL 2016: U 885 pacientov z monocentrickej kohorty z reálneho života, z ktorých 92% dosiahlo SVR12 pomocou liečby DAA (analýza ITT), ani jeden relaps po SVR4 zistené 4. Recidíva po SVR12 je ešte zriedkavejšia. Štúdie ukazujú veľmi vysokú zhodu> 99% pre údaje SVR12 a SVR24 pre ďalší kurz 5 .
Obrázok 1: Súhrnné odhady päťročného rizika recidívy HCV podľa SVR 12 (reinfekcia verzus neskorý relaps). Uvádzaný je tiež počet štúdií, na ktorých sú tieto odhady založené. Simmons a kol., CID 2016: 62: 683-94
Rozlíšenie fibrózy/cirhózy?
Reverzibilita fibrózy sa preukázala v širokej škále scenárov ochorení pečene v zmysle „dôkazu princípu“. U pacientov s hepatitídou C sa po SVR môže vyskytnúť inaktivácia, starnutie alebo apoptóza pečeňových hviezdicových buniek a myofibroblastov, zvýšená aktivita kolagenázy a repopulácia a premena mikrovaskulárnych štruktúr hepatocytov v pečeni, čo nakoniec vedie k degradácii extracelulárnej matrix a je známa ako regresia fibrózy 7. .
Zatiaľ však existuje iba niekoľko údajov od vyliečených pacientov s HCV so spárovanými biopsiami pečene, aby sme mohli presnejšie kvantitatívne vyšetriť priebeh fibrózy. V japonskej štúdii so 183 pacientmi so SVR vykázali spárované pečeňové biopsie priemernú regresiu fibrózy 0,28 jednotky ročne po 3,7 roku 8. Ďalšia štúdia so 49 pacientmi so SVR so spárovanými biopsiami ukázala podobný obraz. K regresii došlo u 80% a k zlepšeniu fibrózy nedošlo u 20% pacientov 62 mesiacov po ukončení liečby 9. V tretej, nedávno publikovanej štúdii s 97 pacientmi so SVR, došlo k regresii fibrózy v 45% prípadov, stabilnému obrazu v 48% a progresii fibrózy u 6% skúmaných pacientov 5,8 roka po ukončení liečby 10 . V tejto štúdii bol kumulatívny výskyt hepatocelulárnych karcinómov (HCC) tiež významne vyšší v podskupine pacientov s progresívnou fibrózou (33% oproti 4%).
Obrázok 2: Progresia a regresia fibrózy pri chronickej hepatitíde C. Od Gonzaleza HC, Duarte-Royo A. Virologická liečba hepatitídy C: Vplyv na hepatálnu fibrózu a výsledky pacientov. Curr Gastroenterol Rep 2016; 18:32
Fibrózna regresia po SVR sa teda javí nielen ako veľmi pomalý proces, ale tiež ako heterogénny, nejednotný proces, ktorý je doteraz ťažké individuálne predpovedať. Tieto štúdie podporované punkciou pečene sú potvrdené ďalšími neinvazívnymi údajmi zo štúdií s Fibroscanom 11. Je však potrebné spomenúť, že merania elasticity pečene nemôžu rozlišovať medzi znížením zápalu (mikroedém) a skutočnou regresiou fibrózy.
Miera, do akej je úplná cirhóza pečene reverzibilná po SVR, bude pravdepodobne v nasledujúcich rokoch predmetom sporu. Napriek rôznym technikám vyšetrovania zatiaľ štúdie priniesli veľmi široké spektrum výsledkov. Pozorovaná regresia cirhózy je často kompenzovaná nezistiteľnou zmenou. Jednomyseľný názor v literatúre sa však teraz zdá byť taký, že v jednotlivých prípadoch sa javí ako možná regresia cirhózy s úbytkom mikroštiepkov, znížením obsahu kolagénu a takzvanou prestavbou pečene niekoľko rokov po SVR (preskúmané v 16). Zdá sa však, že drvivá väčšina pacientov s cirhózou nevykazuje skutočnú regresiu 16. Tento aspekt je dôležitý v každodennom živote pre ďalšie sledovanie týchto pacientov (pozri nižšie).
Zdá sa, že priebeh fibrózy spúšťa aj pozitívny alebo negatívny vplyv iných komorbidít spojených s pečeňou, ako je konzumácia alkoholu, obezita, steatóza a diabetes mellitus (obr. 2).
Chorobnosť spojená s pečeňou
Obrázok 3: Prežívanie pacientov so SVR bez cirhózy je porovnateľné s prežitím u normálnej populácie. Van der Meer A, Wedemeyer H, Feld JJ a kol. JAMA 2014; 312: 1927-28
Už v období interferónu bolo opísané, že riziko morbidity a mortality súvisiacej s pečeňou klesá po vyliečení z hepatitídy C v porovnaní s pacientmi, ktorí neúspešne liečili. Najnovšie van der Meer a spoluautori v roku 2014 ukázali 12, že po SVR sa celkové prežívanie pacientov s HCV už nelíši od vekovo a rodovo zhodnej populačnej skupiny bez SVR - toto pozorovanie sa však týka iba pacientov bez cirhózy (obr. 3).
V nedávno publikovanej metaanalýze viac ako 33 000 úspešne liečených pacientov s HCV 13 bola 5-ročná úmrtnosť v celkovej skupine 1,98% v porovnaní so 4,9% v podskupine pacientov s cirhózou. Riziko rozvoja HCC po 5 rokoch bolo 2,9% v celkovej skupine, ale 5,3% v skupine s cirhózou. V škótskej skupine 1215 pacientov s HCV bolo v porovnaní so skupinou normálnej populácie morbidné riziko pre hospitalizáciu spojenú s pečeňou 10,5-krát vyššie u pacientov s cirhózou podľa SVR a 5,9-krát vyššie u pacientov bez cirhózy podľa SVR 14. Napokon údaje z taiwanskej štúdie so 642 vyliečenými pacientmi s HCV preukázali 5-ročné riziko vzniku HCC 22,6% u pacientov s cirhózou oproti 3,2% u pacientov bez cirhózy 15 .
Tieto údaje jasne ukazujú, že u pacientov s cirhózou pred liečbou HCV stále existuje zvýšené riziko morbidity a mortality aj po vyliečení z hepatitídy C a že je potrebné zahrnúť cielené programy dohľadu. Aj keď sa nepodarilo dešifrovať determinanty vývoja HCC po SVR, zdá sa, že popri závažnosti základného ochorenia zohrávajú úlohu aj kofaktory ako konzumácia alkoholu, cukrovka, NASH a steatóza 16 .
Odporúčania týkajúce sa dohľadu
| Skríningová metóda | USA | USA | USA a AFP |
| Interval (mesiace) | 6. | 6. | 6. |
Obrázok 4: Ako zisťovať - odporúčania medzinárodných usmernení od AASLD, EASL a
APASL
EASL odporúča neobmedzený skríning HCC pre pacientov s cirhózou a pre pacientov s pokročilou fibrózou, zvyčajne v polročných intervaloch, a to aj po SVR. Zdôvodnenie tohto skríningového intervalu: Priemerná doba zdvojnásobenia HCC je okolo 140 - 200 dní. Interval skríningu 12 mesiacov by znížil citlivosť skríningu približne o 20% (z približne 70% na 50%) 17. Dodatočné stanovenie markera alfa-fetoproteínu (AFP) je stále kontroverznejšie kvôli jeho nízkej špecificite. Na rozdiel od ázijského usmernenia APASL súčasné európske pokyny EASL a americké AASLD toto ustanovenie už neodporúčajú (obr. 4). Stanovenie AFP sa však na mnohých miestach (aj v autorskej inštitúcii) stále vykonáva rutinne, pretože opakované poklesy v jednotlivých prípadoch môžu odhaliť skorý vývoj nádoru.
Odporúča sa tiež pravidelný dohľad nad HCC bez ohľadu na stupeň fibrózy, ak existujú komorbidity ako zneužívanie alkoholu a cukrovka 2. Portálna hypertenzia je silným rizikovým faktorom pre rozvoj HCC 18. Títo pacienti by mali byť obzvlášť dôkladne vyšetrení, pre túto podskupinu sa v súčasnosti diskutuje o trojmesačných intervaloch. V každodennej klinickej praxi by to však viedlo k značnej práci navyše.
Budúcnosť ukáže, či pacienti s HCV s pokročilou cirhózou, ktorí sa nemohli liečiť v časoch IFN, ale teraz sa dajú v mnohých prípadoch vyliečiť pomocou DAA, potrebujú po SVR samostatné, dôkladnejšie sledovanie HCC. U tejto skupiny pacientov s iba čiastočne kompenzovanou cirhózou stále nie je jasné, aký veľký je skutočný prínos liečby hepatitídou C z hľadiska zníženia chorobnosti a úmrtnosti. Na túto otázku budú odpovedať budúce dlhodobé štúdie. Odporúčania EASL v súčasnosti výslovne popisujú situáciu SVR v pokročilej cirhóze, ale kvôli nedostatku spoľahlivých údajov nie je žiadny rozdiel v populáciách ostatných pacientov. Podobne zatiaľ neexistujú žiadne odporúčania týkajúce sa pravdepodobne zníženej stratégie monitorovania u pacientov so SVR, u ktorých sa zistila regresia fibrózy.
Zvýšené riziko HCC podľa DAA?
Na EASL 2016 a v príslušných hepatologických časopisoch sa v súčasnosti diskutuje o jednom pozorovaní veľmi kontroverzne: V dvoch štúdiách zo Španielska a Talianska 19.20 boli HCC opäť pozorované v ranom štádiu u pacientov s pokročilou cirhózou a predtým liečených HCC po úspešných terapiách DAA. Do šiestich mesiacov po ukončení liečby sa u jednej tretiny pacientov vyskytla neočakávane skorá recidíva nádorov pečene. Toto riziko sa ukázalo aj v oboch štúdiách po eradikácii HCV.
V interferónovom veku bolo riziko rakoviny pečene po liečbe HCV významne znížené, pravdepodobne tiež v dôsledku imunomodulačného a v najširšom zmysle slova protikarcinogénneho účinku IFN. Priamy karcinogénny účinok nových DAA, ktoré sa používajú iba krátko, zatiaľ nie je známy, ani z klinických, ani z predklinických štúdií. Všetky terapie DAA sú tiež pomenované ako triedne účinky; pacienti v uvedených štúdiách dostávali veľmi odlišné terapeutické režimy. Jeden predpoklad by tu mohol byť v smere mechanizmu imunitného úniku nádorových buniek. Po rýchlej eliminácii HCV a silných stimuloch pre regeneráciu a proliferáciu v pečeni, ktorá už bola poškodená, súčasne chýba dostatok imunitne indukovaných signálov bunkovej smrti.
Doterajšie pozorovania sú obmedzené na pacientov s cirhózou a predtým liečenými HCC. V štúdii Buonfiglioli a kol. 20 sa však nové HCC zistili u 3% pacientov šesť mesiacov po ukončení liečby.
Avšak od roku 2014, na rozdiel od veku interferónov, mali pacienti s výrazne pokročilejšou cirhózou v štádiu Child Pugh B alebo dokonca C šancu úspešne eliminovať HCV vďaka veľmi dobre tolerovaným terapiám DAA. V štatistikách „úspešne“ liečených pacientov s HCV teda pravdepodobne v najbližších rokoch nájdeme viac pacientov s komplikáciami súvisiacimi s cirhózou vrátane HCC, pretože u pacientov s dekompenzovanou cirhózou existuje pravdepodobne presnejší „bod bez návratu“. nad rámec ktorých sa celkový prínos pre jednotlivého pacienta javí ako otázny21
. Tento aspekt je pravdepodobne nezávislý od skôr opísaných pozorovaní v týchto dvoch štúdiách, ale týka sa individuálneho rizika pri pokročilej cirhóze.
Je zaujímavé, že ďalšie dve nedávno publikované štúdie nepreukazujú žiadny dôkaz zvýšeného výskytu HCC u pacientov s pokročilou alebo dekompenzovanou cirhózou 22,23, čo znamená, že o tejto veľmi dôležitej diskusii ešte nebolo rozhodnuté a určite v nej treba pokračovať. Európska agentúra pre lieky EMA preto prijala tieto pozorovania v apríli 2016 a nariadila systematické vyšetrovanie týchto prípadov HCC pre všetky DAA 24 .
Prof. Dr. med. Jörg Petersen
Inštitút IFI
Lohmühlenstrasse 5
20099 Hamburg
Literatúra od autora
Správy
Kontrola 35
22. novembra 2020: Skríning na hepatitídu B a C, nová časť zdravotnej prehliadky