Hepatotoxicita liekov

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

liekov

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 45/2012
  • Hepatotoxicita .

toxikológia

Prečo sa stále vyskytuje neočakávané poškodenie pečene

Falko Partosch, Ralf Stahlmann | V septembri 2012 boli lekári a lekárnici informovaní „Red Hand Letter“ o „nových závažných vedľajších účinkoch“ pri používaní lieku Tavanic® (levofloxacín). Uvádza sa v ňom: „Pri levofloxacíne boli hlásené prípady nekrózy pečene alebo dokonca smrteľné zlyhanie pečene. Pacientom by sa malo odporučiť, aby prerušili liečbu a vyhľadali svojho lekára, ak sa objavia príznaky a príznaky ochorenia pečene (napríklad ochorenie pečene). B. Strata chuti do jedla, žltačka, tmavý moč, svrbenie alebo citlivosť v bruchu). “ Z farmakologického hľadiska je táto správa tiež pozoruhodná, pretože levofloxacín sa ťažko metabolizuje a vo veľkej miere sa vylučuje nezmenený obličkami.

Pred niekoľkými rokmi regulačné úrady požadovali podobné informácie o liečbe liekom Avalox® (moxifloxacín). Významná korelácia medzi liečbou týmito dvoma chinolónmi a akútnou pečeňovou reakciou sa nedávno našla aj v epidemiologickej štúdii z Kanady. Levofloxacín a moxifloxacín sú na trhu už viac ako desať rokov a otázky sú oprávnené.,

    prečo nebolo predtým zaznamenané hepatotoxické riziko a

prečo nebol hepatotoxický potenciál ešte pri klinických pokusoch na zvieratách rozpoznaný.

Vzhľadom na aktuálnosť témy bude najskôr podrobnejšie preskúmaná kanadská štúdia. Potom sa diskutuje o rôznych formách hepatotoxickej reakcie na liek a opisujú sa posledné výsledky výskumu, ktoré by mali umožniť lepšie predvídanie takýchto závažných reakcií v budúcnosti.

Epidemiologická štúdia z Kanady ...

V kanadskom Ontáriu sa medzi rokmi 2002 a 2011 uskutočňoval výskum s cieľom zistiť, či existuje korelácia medzi príjmom hospitalizovaných pacientov s diagnózou „akútneho poškodenia pečene“ a predpísaním antibiotika. Pacienti boli skontrolovaní, či im bol do 30 dní od prijatia predpísaný niektorý z nasledujúcich liekov: klaritromycín, cefuroxím-axetil, moxifloxacín, levofloxacín alebo ciprofloxacín. V uvedenom období bolo pre pacientov starších ako 65 rokov určených 2,86 milióna receptov na antibiotiká, ktoré chronologicky súviseli so 746 hospitalizáciami pre akútne poškodenie pečene. Pacienti, ktorým bolo diagnostikovaných ochorenie pečene za posledných päť rokov, boli z výpočtov vylúčení. Nakoniec bolo na vyhodnotenie k dispozícii iba 144 prípadov.

Pri výpočte upraveného rizika sa brali do úvahy potenciálne rušivé faktory. Toto zahŕňalo B. liečba jedným z nasledujúcich liekov klasifikovaných ako hepatotoxické: izoniazid, amoxicilín + kyselina klavulanová, fenytoín alebo kyselina valproová. Spojenie medzi liečbou chinolónmi a akútnym zlyhaním pečene bolo veľmi zriedkavé: na 100 000 pacientov sa stanovilo celkovo šesť vstupov pre akútne poškodenie pečene. Najbežnejšia bola asociácia s klaritromycínom (3,95) a o niečo častejšia bola súvislosť s cefuroxím-axetilom (6,44) alebo ciprofloxacínom (6,37). Mierne vyššie počty sa vypočítali pre moxifloxacín (7,98) a levofloxacín (8,62). Stanovenie upraveného pomeru šancí štyroch antibiotík v porovnaní s klaritromycínom, berúc do úvahy možné interferenčné vplyvy, ukázalo štatisticky významnú asociáciu iba pre moxifloxacín (2.2) a levofloxacín (1,85).

Rovnako ako v prípade akejkoľvek epidemiologickej štúdie, výsledok predstavuje koreláciu a nie dôkaz príčinnej súvislosti. V prípade kritickej interpretácie je potrebné vziať do úvahy, že moxifloxacín a levofloxacín sa používajú aj na iné, často závažnejšie infekcie ako iné lieky. Údaje zdôrazňujú, že pečeňové reakcie s týmito liekmi sú veľmi zriedkavé a že dôkazy o príčinnej súvislosti sú v jednotlivých prípadoch takmer vždy otvorené [13]. Podľa týchto výpočtov sú však hepatotoxické reakcie na liečbu chinolónmi asi stokrát častejšie, ako sa predpokladá na základe predchádzajúcich odhadov [3]. Je žiaduce potvrdiť výsledky z Kanady v druhej nezávislej štúdii.

... a v Turecku

Iný spôsob štúdia a porovnania liekov poškodzujúcich pečeň bol zvolený na klinike v Turecku. Poškodenie pečene vyvolané liekmi bolo diagnostikované u 170 z celkovo 5471 pacientov (3,1%) s abnormálnymi hodnotami funkcie pečene. Pečeňová reakcia sa vyskytla vo väčšine prípadov asi po 15 dňoch. Asi tretina pacientov bola liečená nesteroidnými protizápalovými liekmi, u každého druhého pacienta bolo podozrenie na ich príčinu. Hlavným spúšťačom bola rozšírená fixná kombinácia amoxicilínu s kyselinou klavulanovou (= ko-amoxiclav; Augmentan® a ďalšie). Prehľad antibiotík, ktoré spôsobili pečeňové reakcie, je celkovo u 84 pacientov uvedený v tabuľke 1 [7].

Tab. 1: Antiinfektíva s hepatotoxickými účinkami v tureckej štúdii z rokov 2001 až 2007 [7]. Z 5471 pacientov s abnormálnymi funkčnými pečeňovými testami malo 170 pacientov poškodenie pečene súvisiace s drogami (3,1%); 84 z týchto pacientov bolo liečených jedným z liekov uvedených nižšie.

Ďalšie štúdie tiež zistili, že ko-amoxiclav zjavne vedie k poškodeniu pečene častejšie ako iné penicilíny alebo cefalosporíny. Podľa týchto štúdií bolo podávanie samotného amoxicilínu (bez kyseliny klavulanovej) spojené so zmenami v pečeni významne menej často. To platí aj pre iné β-laktámy: Poškodenie pečene po užití rôznych cefalosporínov alebo iných inhibítorov β-laktamázy bolo hlásené iba v ojedinelých prípadoch.

Sú prognózy in silico lepšie ako pokusy na zvieratách?

V projekte financovanom americkým FDA sa uskutočnil pokus o použitie ľudských údajov na vývoj počítačového modelu, ktorý umožňuje predpovedať hepatotoxický potenciál novej látky. Autori uvádzajú presnosť predikcie na 91% - zostáva len čakať, ako sa tento nový prístup osvedčí v budúcnosti v kontexte vývoja liekov [10]. In-silico prístupy tohto druhu sa čoraz viac využívajú v toxikológii s cieľom znížiť počet pokusov na zvieratách, najmä preto, že informatívna hodnota pokusov na zvieratách nie je optimálna, najmä pokiaľ ide o hepatotoxicitu.

Najmä pri antiinfekčných látkach vzniká zásadný problém v tom, že toxikologické štúdie sa uskutočňujú na zdravých zvieratách a lieky sa neskôr používajú u pacientov s akútnou alebo chronickou infekciou, ktorá môže viac alebo menej poškodiť funkciu pečene. Trovafloxacín, chinolónový derivát, ktorý bol pred rokmi stiahnutý z trhu kvôli zriedkavým hepatotoxickým reakciám, spôsobil pri pokusoch na zvieratách poškodenie pečene, keď sa podával spolu s LPS (lipopolysacharid), prozápalovou látkou nachádzajúcou sa v bunkovej membráne baktérií. Obe látky sa podávali v dávkach, ktoré, ak sa podali samotné, nespôsobili hepatálnu reakciu. Levofloxacín, ktorý bol podávaný na porovnanie, nevykazoval v týchto experimentoch žiadny hepatotoxický potenciál, čo naznačuje, že medzi jednotlivými chinolónmi existujú značné rozdiely a že hepatotoxický potenciál trovafloxacínu je určite výrazne vyšší ako v prípade bežne používaných chinolónov [14].

Tieto vzťahy sa ešte zreteľnejšie prejavili vývojom nukleozidového analógu na liečbu chronickej hepatitídy B v 90. rokoch. Derivát uracilu fialuridín bol účinný tak in vitro, ako aj u pacientov s krátkodobým podávaním a bez významných vedľajších účinkov. Keď sa však skúmala účinnosť a znášanlivosť dlhodobejšej liečby, musela sa klinická štúdia v prípade núdze ukončiť. U desiatich z 15 pacientov sa vyvinuli hepatotoxické reakcie, u siedmich z nich došlo k veľmi závažnému priebehu, ktorý bol pre päť smrteľný. V predklinických toxikologických rutinných štúdiách nemala látka hepatotoxický potenciál [11].

Hepatocelulárne a cholestatické poškodenie

Lieky môžu nielen poškodiť hepatocyty, ale môžu byť ovplyvnené aj cholangiocyty, čo môže viesť k cholestáze. Tabuľka 2 obsahuje zoznam liekov, ktoré spôsobujú hepatocelulárne, cholestatické alebo zmiešané formy poškodenia. Poškodenie pečene sa zvyčajne zistí podľa zmien hodnôt pečeňových funkcií. Sú definované nasledovne: trojnásobné zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), dvojnásobné zvýšenie alkalickej fosfatázy (AP) alebo dvojnásobné zvýšenie hladiny bilirubínu (celková hladina bilirubínu, TBL), ktoré súvisí so zvýšením ALT alebo AP je združený.

Tab.2: Lieky, ktoré spôsobili poškodenie pečene;
zostavené podľa typu základného mechanizmu pôsobenia (po [12])

Hepatocelulárne poškodenie pečene je charakterizované prevažujúcim počiatočným zvýšením ALT, zatiaľ čo cholestatické poškodenie pečene je charakterizované počiatočným zvýšením AP. V zmiešanej forme sa oba enzýmy zvyšujú súčasne. Rozpoznanie vzorov pomáha kategorizovať poškodenie pečene, pretože je charakteristické pre zodpovedajúce lieky. Zvýšenie transamináz a hodnôt γ - GT však nemusí nevyhnutne súvisieť so zjavným poškodením pečene; Takéto zmeny enzýmov môžu byť tiež vyjadrením adaptácie na liečivo. Napríklad na začiatku liečby statínmi sa často pozoruje zvýšenie hodnôt ALT, ktoré však zvyčajne nepresahuje trojnásobok hornej hranice tejto laboratórnej hodnoty a nepredstavuje dôvod na prerušenie liečby, pokiaľ sa nepridajú príznaky hepatitídy [9].

Rôzne mechanizmy

Existujú dva typy hepatotoxických reakcií: „vnútorné“ a „idiosynkratické“. Idiosynkratická reakcia je zodpovedná za asi každý ôsmy prípad akútneho zlyhania pečene a poškodenie tohto typu liekov je často smrteľné alebo je potrebné vykonať transplantáciu pečene. „Idiosynkratický“ - toto slovo gréckeho pôvodu sa používa na označenie „zvláštnej zmesi“ telesných tekutín. Zatiaľ čo sa to podľa bežnej lekárskej definície chápe ako „neimunologická precitlivenosť“, podľa najnovších zistení je imunitný systém určite zahrnutý do väčšiny idiosynkratických reakcií; ale veľa aspektov idiosynkratickej odpovede zatiaľ nie je známych.

Vnútorné reakcie sú trochu jasnejšie. Typickým príkladom je paracetamol, pretože hepatálne reakcie sú závislé od dávky a sú pomerne ľahko predvídateľné. Je známe, že príčinou sú reaktívne metabolity, ktoré vznikajú z aktivity cytochrómu P450 a nemôžu byť dostatočne detoxikované glutatiónom vo vysokých dávkach. Okrem vlastnosti závislosti od dávky sa musia ihneď po expozícii vyskytnúť predvídateľné reakcie. Okrem podanej dávky je samozrejme dôležitý aj vek, pohlavie a index telesnej hmotnosti pacienta. Napríklad hepatotoxicita vyvolaná liekmi sa vyskytuje častejšie u dospelých ako u detí a z neznámych dôvodov častejšie u žien ako u mužov. Predchádzajúce ochorenia obličiek alebo pečene sú ďalšími rizikovými faktormi, ako sú interakcia s inými liekmi, tehotenstvo, obezita alebo podváha. Najmä posledne uvedená môže viesť k skorému nedostatku glutatiónu v prípade intoxikácie paracetamolom, a je preto rizikovým faktorom.

Paracetamol si zaslúži osobitnú pozornosť, pretože tento liek je veľmi častý pri poškodení pečene, keď je predávkovaný samovražedným úmyslom alebo neúmyselne. Škody tu vznikajú predovšetkým v centrilobulárnych oblastiach. Extrémne vysoké hladiny transamináz pomáhajú rozlíšiť toxické účinky paracetamolu od účinkov iných liekov. Avšak extrémne vysoké hodnoty sa zvyčajne vyskytujú až po predávkovaní so samovražedným úmyslom.

Na bunkovej úrovni možno rozlíšiť rôzne mechanizmy poškodenia pečene vyvolaného liekmi. Je známe, že najmenej šesť mechanizmov pochádza z hepatocytov [8]. Ovplyvnené bunkové organely určujú obraz choroby (obr. 1).

Metabolity tvorené aktivitou cytochrómu P450 môžu po kovalentnej väzbe na intracelulárne proteíny spôsobiť bunkovú dysfunkciu. Týka sa to napríklad paracetamolu. V dôsledku toho môže byť narušená intracelulárna homeostáza vápnika, čo môže viesť k rozpusteniu aktínových fibríl a deštrukcii bunkovej membrány (obr. 1 A).

Niektoré lieky môžu ovplyvňovať transportné proteíny v bunkových membránach žlčových kanálikov (canaliculi). Ak je transportný proteín pre žlčové kyseliny blokovaný alebo narušený, je výsledkom cholestáza. Okrem toho narušenie transportérov, ako je proteín 3 viažuci sa s rezistenciou na viac liekov (MRP3), môže zabrániť vylučovaniu bilirubínu z hepatocytov. To môže viesť k miernemu poškodeniu pečene s narušením aktínových vlákien v blízkosti kanála (obr. 1 B).

Reakcie sprostredkované cytochrómom P450 v hepatocytoch môžu viesť k kovalentným väzbám medzi metabolitmi a enzýmami. Takto upravené enzýmy už nemôžu plniť svoju skutočnú úlohu v metabolizme (obr. 1 C).

Adukty spúšťajú imunitnú reakciu na povrchu buniek. Môžu to byť sprostredkované T-bunkami alebo cytokíny. Najmä cytokínová reakcia môže spôsobiť ďalšie poškodenie zápalovými reakciami (obr. 1 D). Aktivácia apoptózy TNF-a alebo Fas môže iniciovať kaspázovú kaskádu. Výsledkom je deštrukcia postihnutých hepatocytov (obr. 1 E).

Niektoré lieky interferujú s fungovaním mitochondrií. Inhibujú tak β-oxidáciu, ktorá znižuje syntézu ATP, ako aj enzýmy v dýchacom reťazci (obr. 1 F). To zvyšuje hladinu laktátu a tiež koncentráciu reaktívnych foriem kyslíka (ROS). Tie zase môžu mať rušivý vplyv na mitochondriálnu DNA.

Lieky môžu tiež spôsobiť steatohepatitídu. Tieto zápalové zmeny v tukovej pečeni sa zvyčajne vyskytujú pri zneužívaní alkoholu, ale vyskytujú sa aj v dôsledku reakcie na liek.

Idiosynkratická hepatotoxicita ...

Idiosynkratická forma poškodenia pečene nie je - ako už bolo spomenuté - závislá od dávky a nepredvídateľná. Periódy latencie idiosynkratických reakcií sú veľmi variabilné. Môžu sa vyskytnúť päť až 90 dní po prvom užití produktu a potom môžu mať vážne následky. Môže dôjsť k akútnemu zlyhaniu pečene, ak sa užívanie nezastaví ihneď po objavení sa príznakov. K idiosynkratickej hepatotoxicite dochádza veľmi zriedka u 1: 1 000 až 1: 100 000 postihnutých pacientov.

Idiosynkratická forma sa rozdelila na „metabolickú“ a „imunoalergickú“ formu. Na poškodenie pečene sú potrebné určité genetické rizikové faktory. Patrí sem napríklad polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich cudzie látky alebo asociácia s určitým typom HLA (HLA = antigény ľudských leukocytov).

... a genetické polymorfizmy ako príčina

Pribúdajú dôkazy o genetických zvláštnostiach u pacientov, ktorí reagujú s idiosynkratickou reakciou na lieky. Asociácie medzi zvýšenou hepatálnou citlivosťou pacientov na antimikrobiálne látky s určitými génmi HLA boli prvýkrát popísané na konci 80. rokov. Tieto nálezy s nitrofurantoínom však boli založené iba na malých skupinách pacientov a neboli štatisticky významné.

V súčasnosti sú k dispozícii fundované poznatky o mechanizme poškodenia pečene vyvolaného flukloxacilínom [6]. Frekvencia bola vypočítaná na asi 1 z 12 000 používateľov, ktorí prvýkrát navštívili aplikáciu. Podrobné údaje o mechanizme ukazujú metabolické aj imunologické podmienky.

Asociácia s génom HLA sa môže prejaviť aj pri poškodení pečene po Co-amoxiclav. V tomto prípade to bola alela triedy II DRB1 * 15: 01. Vzťahy boli menej jasné s pomerom šancí okolo 3, ale odvtedy sa potvrdili v iných štúdiách (Tab. 3). Nedostatok glutatión S - transferáz (GST), ktorý hrá dôležitú úlohu pri detoxikácii reaktívnych metabolitov cudzích látok, zjavne zvyšuje riziko poškodenia pečene ko-amoxiclavom a inými liekmi.

Tabuľka 3: Alely HLA, ktoré sú spojené so zvýšeným rizikom poškodenia pečene vyvolaného liekmi (po 1])