Hipolipemiante V.ppt

Text Hipolipemiante V.ppt

Ischemická choroba srdca - príčina 50% celkovej úmrtnosti - korelovala so zvýšením plazmatického cholesterolu a/alebo lipoproteínov

Dyslipidémia - hypercholesterolémia a znížená koncentrácia HDL lipoproteínov v sére - hlavné rizikové faktory pre aterogénny proces - multifaktoriálne ochorenia - genetické a environmentálne faktory (obezita, sedavý životný štýl, strava s vysokým obsahom nasýtených tukov a cholesterolu).

Dynamika vývoja aterosklerózy Endoteliálna funkcia Fáza I: Zahájenie Fáza II: Postup Fáza III: Komplikácie Stary HC a kol. Circulation 1995; 92: 1355-1374.

Predefinovanie pojmu kardiovaskulárne choroby RIZIKOVÉ FAKTORY AJ MIMBIDEGenetický HTAHcholSn. Metab.FumatDisf. Endot. Ateroskleróza ICCIMAAVC Mŕtvy pod.

Kardiovaskulárne kontinuum upravené podľa Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991

Ateroskleróza - jedinečné ochorenie. viac cieľovEndoteliálna bunkaInflamáciaDoštičky Hladký hlienMakrofágyCholesterol

Lipoproteíny - syntetizované v črevnej sliznici a pečeni - dôležitá úloha pri transporte tukov do tkanív tvorených hydrofóbnym jadrom (estery cholesterolu a triglyceridov), pokrytým monomolekulárnou vrstvou cholesterolu a fosfolipidov, na povrchu - špecifické proteíny (apolipoproteíny) štyri triedy hlavné lipoproteíny HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) LDL (lipoproteíny s nízkou hustotou) VLDL (lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou) chylomikróny

Metabolizmus lipoproteínov - dva hlavné: patogén exogénnych lipidov zodpovedný za absorpciu a distribúciu tukov endogénna cesta

Exogénne lipidy - strava - 80 - 100 g TG, 4 - 6 g fosfolipidov a 0,5 g cholesterolu - absorpcia v čreve - esterifikácia pôsobením acylCoA-acyltransferázy (ACAT) - zabudovanie do chylomikrónov.

- objemné častice (500 nm) - bohaté na triglyceridy a cholesterol - obsahujú apoproteíny apoB-48, apoE a apoCII - hydrolýza chylomikrónov na okrajoch a tukovom tkanive pôsobením lipoproteínovej lipázy prebieha vo vaskulárnych epiteliálnych bunkách vyžaduje prítomnosť apoproteínu a apoC-II absolútna.

Nedostatok alebo zmena funkcie lipoproteín-lipázy alebo apoC-II - závažná hypertriglyceridémia a výskyt pankreatitídy v detstve (chylomikronemický syndróm). - Zvýšená koncentrácia chylomikrónov - Znížená spotreba chylomikrónov v strave - Rýchle zachytenie v pečeni fixáciou špecifických receptorov, ktoré rozpoznávajú apoproteíny E a B-48.

- Cholesterol uvoľňovaný v hepatocytoch a môže byť skladovaný, oxidovaný v žlčových kyselinách vylučovaných nemodifikovanou žlčou. cholesterol vstupuje do vnútorného okruhu

- Funkčné zmeny hyperlipoproteinémie typu III - apoproteín A-I (apoA-I) a fosfolipidy - odstránené z povrchu chylomikrónov a zostávajú v plazme - prekurzory syntézy HDL-C.

2. VLDL prebetalipoproteíny - produkované v pečeni - sférické častice s veľkými rozmermi (40 - 100 nm) - obsahujú prevažne triglyceridy - hydrolýzou - majú za následok menšie častice LDL betalipoproteíny (esterifikovaný cholesterol a apoproteíny B). - hydrolyzovaný v kapilárnom lôžku - zvyšky VLDL, ktoré zostávajú - IDL - IDL - T1/2 krátke, môžu sa vyvíjať v 2 smeroch zachytených pečeňou cez receptory LRP transformované na LDL pôsobením lipoproteín lipázy

LDL-Cdin katabolizmus IDL - plazma T1/2 - 1-2 dni - zdroj cholesterolu pre bunkové membrány a syntéza steroidov - absorbované bunkami endocytózou cez receptory pre apoproteín B-100 - apoproteín B-100absén alebo polymorfizmus - (familiárna hypercholesterolémia)

4. HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou)

- -malé lipoproteíny - tvoria sa v pečeni alebo sa štiepia chylomikrónmi - cholesterol a apoproteíny AI a AII - apoproteín AI - najpresnejší index rizika srdcových chorôb - ochranná úloha pred srdcovými chorobami - HDL - reverzný transport cholesterolu - protizápalový, antioxidačný, protidoštičkové, antikoagulačné a profibrinolytické. - HDL cholesterol je možné prevádzať na LDL a VLDL

dedičné primárne, vznikajúce v dôsledku monogénnych defektov alebo interakcie medzi genetickými a environmentálnymi faktormi (multifaktoriálne ochorenia) sekundárne - metabolické choroby (cukrovka, alkoholizmus, hypotyreóza, primárna biliárna cirhóza)

Typ I. HYPERCHILOMIKRONÉMIA

- výrazná hyperchylomikronémia - zvýšené hladiny triglyceridov - nedostatok lipoproteínlipázy alebo apolipoproteínu CII (zriedkavo) - nesúvisí so zvýšením chorobnosti na srdcové choroby - liečba: - lipolipidová diéta - nie je dostupný žiadny dostupný liek

Typ II a. RODINNÁ HYPERCHOLESTEROLÉMIA

- zvyšuje LDL, normálny VLDL - blokuje odbúravanie LDL - zvyšuje hladinu sérového cholesterolu, normálne triglyceridy - spôsobené zníženým č. normálnych receptorov pre LDL - výskyt ischemickej choroby srdca - veľmi urýchlený - liečba: diéta s nízkym obsahom cholesterolu a nasýtených tukov heterozygotná: cholestyramín alebo cholestipol a/alebo homozygotné statíny: vyššie uvedené + niacín

Typ II b. ZMIEŠANÁ RODINNÁ HYPERLIPIDÉMIA - podobná typu II a - VLDL - oveľa zvýšená, so zvýšeným obsahom triglyceridov a cholesterolu. - spôsobené nadprodukciou VLDL v pečeni - pomerne časté - Liečba: obmedzenie cholesterolu, nasýtených tukov a alkoholu. lieková terapia podobná aheterozygozite typu II - niacín

Typ III. RODINNÉ Hĺbkové proteíny

Zvýšené sérové koncentrácie IDL so zvýšenými triglyceridmi a cholesterolom spôsobujú: nadmernú produkciu IDL, nedostatočné užívanie (mutantný apolipoproteín E) xantómy, ischemickú chorobu srdca a periférne vaskulárne ochorenie v strednom veku Liečba: chudnutie, diéta s obmedzeným príjmom cholesterolu, alkohol alebo alkohol klofibrát alebo statíny.

Typ IV. RODINNÁ HYPERTRIGLYCERIDÉMIA

- Zvýšené VLDL, LDL sú normálne alebo nízke - normálny alebo zvýšený cholesterol a výrazne vysoké triglyceridy - Príčina: nadprodukcia a/alebo znížená eliminácia sérových VLDL - Pomerne časté ochorenie s niekoľkými klinickými prejavmi: zrýchlená ischemická choroba srdca, obezita, cukrovka, hyperurikémia. - vyskytuje sa u pacientok podstupujúcich estrogénnu liečbu, alkoholikov alebo v trimestri tehotenstva. III - Liečba: chudnutie, diéta s obmedzeným príjmom kalórií a lipidov, zníženie spotreby alkoholu: niacín a/alebo gemfibrozil alebo statíny

ZMIEŠANÁ RODINNÁ HYPERTRIGLYCERIDÉMIA typu V

- Zvýšené sérové VLDL, zvýšené chylomikróny, normálne/nízke LDL - zvýšené sérové hladiny cholesterolu a veľmi vysoké triglyceridy - Príčina: zvýšená tvorba alebo znížený klírens VLDL a chylomikrónov (genetických) - bežné u obéznych a/alebo diabetických dospelých - Liečba: významná strata hmotnosti s bielkovinami, nízkym obsahom tukov, uhľohydrátmi pod kontrolou, bez alkoholu: niacín, klofibrát a/alebo gemfibrozil alebo statíny

Hlavné príčiny sekundárnych hyperlipidémií Choroba1. Diabetes mellitus2. Nefrotický syndróm3. Alkoholizmus4. Perorálna antikoncepcia4. Hipotiroidizmus6. Nadbytok glukokortikoidov7. Biliárna cirhóza, obštrukčné ochorenie pečene Dyslipidémia TG> Cholesterol: HDL-C CT> CholesterolTG> CholesterolTG> CholesterolColesterol> TGTG> CholesterolColesterol> TG

HYPERLIPIDÉMIA A ATEROSKLERÓZA

Najdôležitejšie rizikové faktory pre ischemickú chorobu srdca Vysoké zvýšenie LDL-C Nízke fajčenie HDL Sedavý krvný tlak Hypertenzia Diabetes typu II Viac ako 65 rokov MaleHAH hlavných kardiovaskulárnych príhod u mladých žien

MECHANIZMY: zníženie produkcie lipoproteínov, ktoré viažu cholesterol a triglyceridy v tkanive, zvýšenie metabolizmu lipoproteínov v plazme, zvýšenie eliminácie cholesterolu z tela

- v monoterapii alebo kombinovanej liečbe - musí byť sprevádzaná diétou (s nízkym obsahom kalórií, nízkym obsahom cholesterolu a nasýtených tukov) - obmedzenie rozšírenia koronárneho ateromatózneho plaku a možná regresia už existujúcich lézií

INHIBÍTORY REDUKCIE HMG-COA. statíny

- najefektívnejšie a najlepšie tolerované - izolované z huby, Penicillum citrinum - prvý terapeuticky použitý statín bol lovastatín

Mechanizmus účinku - znižuje syntézu cholesterolu inhibíciou hydroxymetyl glutaryl Co A reduktázy Inhibícia syntézy cholesterolu v pečeni de novo nakoniec znižuje intracelulárne zásoby cholesterolu - znižuje hladinu cholesterolu v plazme

ÚČINKY STATÍNOV NA LIPIDOVÉ PARAMETRE

Na LDL-C: - pokles o 25% - 45%, v závislosti od použitého statínu a dávky - maximálny účinok po 10 dňoch - priaznivý účinok - u všetkých pacientov so zvýšeným LDL-C (okrem pacientov s familiárnou formou hypercholesterolémie v homozygotnej forme.

b) Na triglyceridoch nad 250 mg% - účinne znížené o statíny (35-45%). zníženie pod 250 mg% - 20 - 25%, v závislosti od použitej dávky a statínu.

c) Na HDL-CHDL-C v normálnych medziach - zvyšuje HDL-C o 5-10%. Nízky HDL-C - nižší rast

d) Ďalšie účinky statínov - Zvýšená syntéza oxidu dusnatého v endotelových bunkách a zlepšenie endotelovej dysfunkcie. Protizápalový účinok: znižuje plazmatickú koncentráciu C-reaktívneho proteínu. Antioxidačný účinok: znižuje náchylnosť lipoproteínov k oxidácii. Inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

- biologická dostupnosť - variabilná 5 - 30% - rozsiahly metabolizmus pri prvom prechode pečeňou - lovastatín a simvastatín - proliečivá aktivované po prvom prechode pečeňou - metabolizmus v pečeni, niektoré spôsobujú aktívny metabolizmus - vysoká väzba na albumín - T1/2 je 1 -4 hodiny, dlhšie s atorvastatínom (20 hodín). - prevažujúca eliminácia stolicou - interaguje s liekmi inhibujúcimi enzýmy.

Všetky typy hyperlipidémie s hypercholesterolémiou, okrem familiárnej hypercholesterolémie - výber statínu - v závislosti od pomeru cena/účinnosť. - Liečba by mala pokračovať po celý život.

Monitorovanie liečby: - ASAT a ALAT transaminázy raz za 3 - 6 mesiacov - pravastatín - u detí starších ako 8 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou - účinky statínov u tehotných žien nie sú známe

1. Hepatotoxicita: - zvýšenie sérových transamináz 1-3 krát; - zriedkavé (1-3%), závažné zlyhanie pečene veľmi zriedkavé

2. Myopatia: - vyskytuje sa zriedka (0,17% pacientov). - Prejavuje sa to: intenzívna bolesť svalov, syndróm pseudo chrípky, svalová slabosť, únava, s progresívnym vývojom. - Vyskytuje sa myoglobinúria, zlyhanie obličiek alebo dokonca smrť. - Priaznivé faktory -: pokročilý vek, zlyhanie pečene a obličiek, systémové ochorenia, najmä cukrovka, hypotyreóza, nízka váha.

- V prípade kombinovanej liečby s vlákninou, statíny - podávané v malých dávkach, 25% zvyčajnej dávky pri jednorazovom podaní! - nedostatočná odpoveď alebo rezistencia na liečbu statínmi n (8 - 10%) prípadov

Kontraindikácie pre tehotenstvo (vysadené 6 mesiacov pred otehotnením)

Liekové interakcie - najmä vláknitý gemfibrozil (38%), cyklosporín, digoxín, warfarín, makrolidy, metronidazol - môžu interferovať s metabolizmom statínov a zvyšovať riziko myopatie

LOVASTATINA (Mevacor, Holetar, Medostatin) cpr. 20, 40 mg - proliečivo - Počiatočná dávka - 20 mg, zvýšená každé 3 - 6 týždňov na 80 mg/deň - Účinnosť - lepšie, ak je dávka rozdelená do 2 dávok po 40 mg. Indikácie familiárna hypercholesterolémia, IIa, IIb, heterozygotná forma primárnej cholesterolémie (IIa) ako doplnok k strave; viacnásobná hyperlipoproteinémia

SIMVASTATIN (Mivastin, Zocor, Vasilip) - Compr. 5, 10, 20 a 40 mg fólie.

- podobné lovastatínu - počiatočná dávka - 20 mg/deň pred spaním, ak nie je LDL-C príliš vysoká - pri začatí liečby so 40 mg sa vytvorí až do maximálnej dávky 80 mg/deň. - u pacientov užívajúcich niacín alebo vlákninu nepresahujte 20 mg/deň

PRAVASTATIN (Lipostat) cpr. 10, 20 a 40 mg - Začnite s dávkou 20 mg/deň, maximálne 80 mg/deň večer. FLUVASTATIN (Lescol) kapsuly 20 a 40 mg, kap. retardácia. 80 mg - 20 mg na začiatku, maximálne 80 mg/deň večer ATORVASTATIN (Sortis) cpr. filmovanie 10, 20, 40 a 80 mg - dlhý T1/2 - sa môže podať kedykoľvek počas dňa - Spočiatku - 10 mg/deň, maximálne 80 mg/deň - najvyššia účinnosť pri znižovaní LDL-C, znižuje najviac veľa TG.ROSUVASTATÍN (Crestor) cpr. film. 10, 20 a 40 mg - dlhý T1/2 - sa môže podať kedykoľvek počas dňa - 5 -10 mg/deň. „Musíš byť opatrný.“

Statíny + vláknina veľmi účinné najmä u pacientov s vysokými koncentráciami LDL-C a hypertriglyceridémiou Zvyšuje riziko myopatie vlákniny - v maximálnej dávke a statínu v 25% maximálnej dávky. Najbežnejšie používaným fibrátom v kombinácii so statínmi je fenofibrát. 2. Statíny + iónomeničové obličky - Zvyšujú maximálny účinok zníženia LDL-C o 20 - 30% 3. Statíny + Niacín - Zvyšujú účinok znižovania hladiny LDL-C, ale aj výskytu myopatie.

- vo vode rozpustný komplex vitamínu B, aktívna forma nikotínamid-adenín-dinukleotid - spôsobuje pokles všetkých lipidov v sére - účinok znižujúci hladinu lipidov - vo vyšších dávkach, ako je potrebné na overenie účinku vitamínu.LDL lipoproteíny - zníženie o 20 - 30%, max. po 3-6 týždňoch TG - klesá o 35-45% HDL cholesterol zvyšuje o 30-40% - zmierňuje vaskulárnu endoteliálnu dysfunkciu spojenú s hypercholesterolémiou a aterosklerózou. - klinicky obmedzené použitie z dôvodu vedľajších účinkov

MECHANIZMUS ÚČINKU - pri vysokých dávkach (g) silne inhibuje lipolýzu v tukovom tkanive - znižuje hladinu triglyceridov a cholesterolu (LDL, VLDL)

FARMAKOKINETIKA - úplne absorbovaná z tráviaceho traktu - T1/2 je 1 hodina - 3 denné dávky - premieňa sa na nikotínamid, ktorý je zabudovaný do kofaktora (NAD +) nikotínamid-adenyldinukleotidu. - Eliminácia - obličková vo forme kyseliny nikotinurovej alebo v nezmenenej forme pri vysokých dávkach.

INDIKÁCIA Liečba hyperlipidémií typu IIb a IV (zvyšuje LDL a VLDL) Závažné hypercholesterolémie v kombinácii s inými hypolipidemikami znižujúcimi hladinu lipidov. Zvyšuje sa hladina HDL v plazme. Dávky: 2 - 6 g/deň v 3 dávkach

PRÍPRAVKY: Kyselina nikotínová cpr. 100 mg kapsuly Acipimoxu (Olbetam). 250 mg - derivát kyseliny nikotínovej, 500 - 700 mg/deň, 2 - 3 jedlá.

NEŽIADUCE ÚČINKY Intenzívne svrbenie sprostredkované svrbením sprostredkované alkoholom alebo horúcimi zadkami Telo, vek, bolesti brucha - podávanie po jedle Inhibujte tubulárnu sekréciu kyseliny močovej - hyperurikémia a dna Zmena glukózovej tolerancie

KONTRAINDIKÁCIE: - Žalúdočný alebo dvanástnikový vred

- Deriváty kyseliny fibrovej s podobným mechanizmom účinku

- stimulácia lipoproteínovej lipázy - tvorba TG hydrolýzy a katabolizmus VLDL znižuje hladinu cholesterolu v plazme - zvyšuje a vylučuje cholesterol vo výkaloch - inhibuje syntézu pečene a podporuje oxidáciu mastných kyselín - HDL sa zvyšuje mierne - antitrombogénne a protidoštičkové vlastnosti

Voľba pri hyperlipidémiách typu III (dysbetalipoproteinémie) Závažná hypertriglyceridémia (TG> 1 000 mg%) - riziko pankreatitídy Kombinovaná rodinná hyperlipidémia.