Hormón na liečbu HIV prináša tuk pod kontrolu PZ - Pharmazeutische Zeitung
HIV terapia
Hormón prináša tuk pod kontrolu
Autor: Bettina Wick-Urban
U mnohých pacientov s HIV, ktorí užívajú antiretrovírusové lieky, sa vyvinie lipodystrofia. Na druhej strane by čoskoro mohla byť k dispozícii nová možnosť liečby. Tesamorelín, hormón uvoľňujúci rastový hormón, ukázal sľubné výsledky v klinickej štúdii fázy III.
Lipodystrofia spojená s HIV sa vyskytuje u približne 40 až 50 percent pacientov liečených vysoko aktívnou antiretrovírusovou terapiou (HAART). S nimi sa mení distribúcia tukov, vďaka čomu je možné rozlišovať medzi poklesom (lipoatrofia) a prírastkom (lipo-hypertrofia). Obe formy sa môžu vyskytovať jednotlivo alebo v kombinácii. Ďalej sa často vyskytujú metabolické poruchy, ako je dyslipidémia alebo inzulínová rezistencia.
Lipoatrofia je charakterizovaná lokalizovaným poklesom podkožného tukového tkaniva, najmä na tvári, rukách a nohách a zadku. Hlavnými spúšťačmi sú nukleozidovo analogické inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Inhibujú mitochondriálnu DNA polymerázu v tukových bunkách a vedú tak ku kvantitatívnej redukcii (deplécii) mitochondriálnej DNA a k bunkovej smrti (apoptóze). Ďalej sa zdá, že narúšajú adipogenézu a diferenciáciu adipocytov. Štúdie preukázali, že NRTI majú rôzne úrovne bunkovej toxicity, pričom zvlášť výrazné účinky majú analógy tymidínu, ako je stavudín.
Lipohypertrofia je charakterizovaná centrálnym zvýšením tukového tkaniva v brušnej oblasti. Jedná sa väčšinou o viscerálny tuk. Prírastok tuku sa však môže vyskytnúť aj v oblasti hrudníka alebo hornej časti chrbta. Posledný menovaný je vyjadrený ako „býčí krk“ alebo „byvolí hrb“. Zatiaľ nie je presne známe, ako antivírusové účinné látky spúšťajú prírastok tuku.
Redistribúcia tukov môže viesť k značnému zníženiu kvality života pacienta. Mnohí trpia depresiami, vyhýbajú sa sociálnym kontaktom. Niektorí navyše už neužívajú svoje lieky pravidelne, čo môže viesť k progresii infekcie HIV. Štúdie tiež preukázali, že pacienti s lipodystrofiou sú vystavení zvýšenému riziku srdcovo-cievnych ochorení, napríklad infarktu. Zdá sa, že hlavnými rizikovými faktormi sú často spojené dyslipidémie a inzulínová rezistencia (1, 2).
Normalizujte metabolizmus tukov
Lieky na liečbu lipodystrofie by preto nemali byť účinné iba na tukové tkanivo, ale aj pozitívne pôsobiť na metabolické komplikácie, a tým znižovať kardiovaskulárne riziko. Potenciálny nový kandidát je v súčasnosti v klinických skúškach u pacientov s HIV s lipodystrofiou. Je to tesamorelín, syntetický ľudský analóg hormónu uvoľňujúceho rastový hormón alebo faktor uvoľňujúci rastový hormón, GH-RH alebo GH-RF).
Tesamorelín má hydrofóbny aminokyselinový reťazec na N konci, ktorý zabraňuje degradácii enzýmom dipeptidyl peptidáza IV. Výsledkom je, že má dlhší polčas v porovnaní s prirodzene sa vyskytujúcim GH-RF. Toto sa fyziologicky uvoľňuje v mozgu hypotalamom a spôsobuje uvoľnenie rastového hormónu somatotropínu (STH) z hypofýzy.
STH riadi celý rad procesov v tele a hrá tiež dôležitú úlohu pri regulácii metabolizmu tukov. Ďalej ovplyvňuje metabolizmus glukózy a kostí, ako aj reguláciu rovnováhy tekutín. Sprostredkuje časť svojich účinkov na metabolizmus lipidov zvýšením hladiny inzulínu podobného rastového faktora-1 (IGF-1, inzulínu podobný rastový faktor-1). Uvoľňovanie GH-RF a STH je riadené doladeným mechanizmom pozitívnej a negatívnej spätnej väzby. U pacientov s lipodystrofiou je sekrécia GH znížená. Tesamorelín pulzne uvoľňuje STH z hypofýzy. To by mohlo znížiť brušný tuk a normalizovať hyperlipidémiu (3,4).
Jeho účinnosť bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III publikovanej v roku 2007 (5). Zahrnutých bolo 412 pacientov s HIV s lipodystrofiou, ktorí si injekčne podali 2 mg tesamorelínu alebo placeba subkutánne každý deň. Po 26 týždňoch stratili pacienti v skupine užívajúcej tesamorelín pätinu tuku v brušnej oblasti v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo. Strata tuku sa dokázala pomocou počítačovej tomografie. Látka bola rovnako účinná u žien aj mužov a mala pozitívny vplyv aj na hladinu lipidov. Po 26 týždňoch boli hladiny cholesterolu a triglyceridov u pacientov užívajúcich tesamorelín významne nižšie ako u pacientov užívajúcich placebo, zatiaľ čo hladiny HDL boli významne zvýšené.
Po tejto fáze štúdie nasledovala druhá polročná fáza, v ktorej sa mala skontrolovať dlhodobá tolerancia tesamorelínu. Počas toho polovica pacientov užívajúcich tesamorelín dostávala injekcie placeba. Naproti tomu predchádzajúci pacienti s placebom prešli na tesamorelín. Účinok na viscerálne tukové tkanivo pretrvával celých 52 týždňov u pacientov kontinuálne liečených tesamorelínom. Naopak, tukové usadeniny sa vrátili u pacientov, ktorí dostávali placebo v druhej fáze štúdie. Údaje boli prezentované vo februári na bostonskom kongrese o retrovírusoch a oportunistických infekciách (6). Výsledky ďalšej štúdie s identickým dizajnom by mali byť k dispozícii v polovici roku 2008.
Tesamorelín pacienti všeobecne tolerovali pomerne dobre. Vedľajšie účinky sa medzi liečenými skupinami významne nelíšili, ale viac pacientov v skupine s verom štúdiu prerušilo kvôli vedľajším účinkom. Pacienti liečení tesamorelínom hlásili zvýšenú bolesť svalov a parestéziu. Asi u 8 percent sa vyvinula žihľavka alebo vyrážka; najviac po štyroch alebo piatich mesiacoch liečby.
Protilátky proti tesamorelínu boli zistené asi u polovice pacientov s tesamorelínom, ale nemali žiadny vplyv na jeho účinnosť. Nezistil sa ani negatívny vplyv na hladinu cukru v krvi (5). Zdá sa, že to ukazuje výhodu oproti Serostimu ®. Tento rekombinantný ľudský somatotropín je schválený na liečbu lipodystrofie. Rastový hormón somatotropín redukuje viscerálny tuk vo vysokých dávkach, ale vedie tiež k zníženiu podkožného tuku. Okrem opuchov kĺbov a zadržiavania vody v krvi sa u pacientov vyskytuje aj zvýšená hladina cukru v krvi, keď sa podáva somatotropikum (7).
Súčasné možnosti terapie
U pacientov s lipodystrofiou je potrebné najskôr preskúmať návyky životného štýlu a v prípade potreby ich zmeniť. Najdôležitejším opatrením je prestať fajčiť. Vyskúšať možno aj stravu a odporučiť viac pohybu. Ak je diagnostikovaný vysoký krvný tlak, mal by sa liečiť liekmi. Ak tieto opatrenia nepreukazujú požadovaný účinok, možno zvážiť terapiu látkami znižujúcimi lipidy. Ak sa súčasne podávajú určité statíny a inhibítory proteázy, musia sa vziať do úvahy možné interakcie.
Liečba metformínom alebo tiazolidíndiónmi, ako je rosiglitazón, sa odporúča u pacientov s HIV, ktorí majú cukrovku alebo majú závažnú inzulínovú rezistenciu. U pacientov s výraznou lipoatrofiou sa treba vyhnúť podávaniu metformínu, pretože liek redukuje podkožný tuk. Tiazolidíndióny môžu naopak viesť k zvýšeniu podkožného tuku. Je možné prejsť z antiretrovírusovej liečby na liečivé látky, u ktorých je menšia pravdepodobnosť spustenia lipodystropie. Lekár musí zvážiť riziko progresie ochorenia HIV na riziko možného kardiovaskulárneho ochorenia. Spravidla prevažujú výhody účinnej antiretrovírusovej liečby (1).
literatúry
Grinspoon, S. a Carr, A., New Engl J Med 2005; 352: 48-52
Wohl, D. a kol., Evolving Views in ART Assessing Metabolic and Cardiovascular Risks, 2008; 1: 3–12
Thews, G., Mutschler, E., Vaupel, P.: Anatómia človeka, fyziológia, patofyziológia. WVG; 6. vydanie 2007
Falutz, J. a kol., New Engl J. Med 2007; 357: 2359-2370
Falutz, J. a kol., Kongres o retrovírusoch a oportunistických infekciách 2008, abstrakt