Hormonálna substitučná liečba a metabolizmus tukov zo sacharidov

Hormonálna substitučná liečba môže ovplyvniť metabolizmus uhľohydrátov a lipidov. Napríklad sa zvyšuje „dobrý“ cholesterol HDL v sére a riziko vzniku cukrovky typu II. Niektoré účinky na metabolizmus však závisia od spôsobu aplikácie estrogénu alebo voľby progestínu.

Účinok hormonálnej terapie na metabolizmus lipidov

V postmenopauzálnom období môže zvýšenie telesného tuku viesť k nepriaznivej zmene lipidového profilu v sére 1. Podiel HDL cholesterolu klesá a podiel LDL cholesterolu a celkového cholesterolu sa zvyšuje 2, 3. Substitúcia estrogénom všeobecne zvyšuje HDL cholesterol a znižuje LDL a celkový cholesterol 4 .

Transdermálne a perorálne použitie

Pokiaľ ide o účinky hormonálnej terapie na metabolizmus lipidov, existujú rozdiely, ktoré závisia od typu aplikácie liečby. Perorálna hormonálna liečba estrogénmi vedie k zníženiu LDL cholesterolu a zvýšeniu HDL cholesterolu, ako aj k zvýšeniu triglyceridov v sére 3, 41. Zvýšenie triglyceridov sa považuje za kardiovaskulárny rizikový faktor; Taktiež pri perorálnej estrogénovej terapii sú častice LDL menšie a hustejšie, a preto majú pravdepodobne väčší aterogénny potenciál 42, 43 .

Účinky na sérový lipidový profil sa tiež líšia vo formách aplikácie: Pri perkutánnej substitúcii estradiolom boli pozorované priaznivé účinky na sérový lipidový profil 44, 45, 46. V porovnaní s perorálnou substitúciou estrogénom sa vyskytujú dlhšie a zvyčajne sú diskrétnejšie. Z dlhodobého hľadiska však možno znížiť celkový cholesterol a frakciu LDL. Na rozdiel od perorálnej substitúcie nedochádza pri transdermálnej aplikácii k zvýšeniu hladín triglyceridov 3 .

Ako placebom kontrolovaná štúdia Jensena et al. 46, pri dlhodobom používaní estradiolového gélu, dokonca aj pri maximálnej dennej dávke 3 mg estradiolu, zostávajú hladiny triglyceridov a frakcia HDL cholesterolu prakticky konštantné aj pri substitučnom období 2 rokov, zatiaľ čo celkový cholesterol a frakcia LDL v porovnaní s placebom boli významne znížené (obr. 1). Pridanie mikronizovaného progesterónu počas 12 dní 25-denného liečebného cyklu nemalo na to žiadny vplyv.

substitučná

Obrázok 1: Chovanie sérových lipidov a lipoproteínov počas liečby monoterapiou estrogénmi, cyklickou kombinovanou liečbou estrogén-progestín a placebom 46. Ako estrogén sa použil estradiolový gél a ako gestagén sa použil mikronizovaný progesterón. Stredné hodnoty a štandardné chyby sa uvádzajú ako percentuálna zmena od príslušnej počiatočnej hodnoty. Významné rozdiely v porovnaní so skupinou s placebom: * p 47 hodnotilo osem štúdií o rôznych účinkoch hormonálnej liečby estradiolom alebo CEE 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55. Ukázalo sa, že pri použití CEE sú hladiny HDL vyššie a hladiny LDL nižšie. Pri liečbe estradiolom boli diastolický krvný tlak a hladiny triglyceridov významne nižšie ako v CEE.

Výber progestínu

Gestagény, ktoré sa v súčasnosti používajú v kombinácii so substitučnými dávkami estrogénov u postmenopauzálnych žien, zvyčajne vedú k zníženiu HDL 41, 56, 57, 58. Tento účinok pravdepodobne súvisí so zmenami aktivity pečeňovej lipázy 59 a považuje sa za potenciálne škodlivý 60, 61, 62. Štúdie preukázali, že liečba samotným mikronizovaným progesterónom 63 alebo navyše k liečbe estrogénmi 41, 56, 64 spôsobila menej zmien v metabolizme HDL-cholesterolu ako syntetické gestagény ako MPA, NET alebo norgestrel.

Metabolizmus uhľohydrátov a cukrovka typu II spojená s HRT

Pri prevencii cukrovky typu II platia rovnaké zásady ako pri prevencii kardiovaskulárnych chorôb 5. Primárnym cieľom liečby pre ľudí s existujúcim diabetom je tiež zníženie zvýšeného kardiovaskulárneho rizika 6. Patria sem faktory upravujúce hladinu cukru v krvi (6), ale aj úpravy životného štýlu, ako je abstinencia nikotínu, kontrola hmotnosti, strava a pohyb.

Aj keď prevencia cukrovky typu II nebola primárnym koncovým bodom vo väčšine prospektívnych štúdií, veľké randomizované kontrolované a epidemiologické štúdie naznačujú pozitívny účinok HRT na glukózovú homeostázu 7, 8 (Tab. 1). Napriek týmto výsledkom sa ich použitie pri primárnej prevencii cukrovky 9, 10 všeobecne neodporúča .

Tabuľka 1: Rôzne výsledky štúdií o vplyve menopauzálnej hormonálnej liečby na riziko cukrovky typu II (upravené od Mauvais-Jarvis et al. 2017) 7

V štúdii HERS (Štúdia nahradenia srdca a estrogénu/progestínu) 27 sa riziko novodiagnostikovanej cukrovky v priebehu štúdie významne znížilo o 35% 12. Predovšetkým použitie hormónov zabránilo ďalšiemu zvýšeniu hladiny cukru v krvi nalačno v priebehu štúdie, ktoré sa pozorovalo pri placebe.

Rovnakým spôsobom použitie rovnakej perorálnej kombinácie konjugovaných kobylkových estrogénov (CEE) a progestínu medroxyprogesterón-acetátu (MPA) v štúdii WHI významne znížilo riziko cukrovky o 21% 21. U žien, ktoré spoľahlivo užívali študovaný liek, bolo výrazné zníženie rizika cukrovky výraznejšie na 33%. V estrogénovom ramene WHI bolo celkové zníženie rizika cukrovky 12%; signifikantných 27% žien so spoľahlivým užívaním hormónov 22. V oboch ramenách WHI bolo znížené riziko cukrovky spojené so zvýšenou citlivosťou na inzulín, čo bolo určené výrazným znížením HOMA-IR 21, 22. To tiež znamenalo, že príslušné významné zníženie hladiny cukru v krvi nalačno bolo sprevádzané významným znížením inzulínu nalačno 28, 29 .

Metaanalýza 107 štúdií z roku 2006 preukázala 13% zníženie inzulínovej rezistencie (HOMA-IR; 95% CI 17,1–8,6) a zníženie novodiagnostikovaných prípadov cukrovky o 30% (95% CI 0, 6-0,9) 3 .

Podobné pozorovania boli urobené v metaanalýze štúdií publikovaných v rokoch 1997 až 2011. Ako zhrnutie sa odhaduje, že liečba estrogénom-progestínom znížila výskyt cukrovky typu II o takmer 40% pri nižšej hladine glukózy a hemoglobínu nalačno. -A1c zrkadlo 23 .

Aj v novších randomizovaných, kontrolovaných štúdiách, ako sú KEEPS-14 a ELITE štúdia 30, sa zistilo zníženie inzulínovej rezistencie alebo glykovaného hemoglobínu (HbA1c) u postmenopauzálnych žien bez cukrovky.

Perorálne a transdermálne použitie

Pozitívne účinky na rovnováhu cukru v krvi boli dokumentované pri transdermálnom aj perorálnom podaní estrogénov 3, 7, 11. Zdá sa však, že perorálne použitie má silnejšie účinky. Je to pravdepodobne kvôli efektu prvého prechodu, pri ktorom dochádza k lepšiemu potlačeniu produkcie glukózy v pečeni a koncentrácia voľného testosterónu klesá v dôsledku zvýšenej produkcie SHBG, ktorá je spojená so zvýšeným rizikom cukrovky typu II 7, 31, 32, 33 .

V súčasnej najväčšej štúdii (KEEPS), v ktorej sa priamo porovnávali obidve formy aplikácie, bolo možné naopak zníženie inzulínovej rezistencie a koncentrácie sérového inzulínu dokumentovať iba pri transdermálnej aplikácii estradiolu, a nie pri perorálnom podaní konjugovaných kobylových estrogénov 14 . Jedným z dôvodov môže byť nižšia dávka CEE v štúdii KEEPS (0,45 mg) v porovnaní so štúdiami WHI a HERS.

Výber progestínu

Väčšina randomizovaných kontrolovaných štúdií preukázala, že pridanie progestogénu má slabý účinok na pozitívne metabolické účinky estrogénov 7. Tu je však rozhodujúca voľba progestogénu a jeho dávkovanie. Zdá sa, že najmä MPA znižuje pozitívny účinok estrogénov na homeostázu glukózy34. Údaje pre noretisterónacetát 35, 36, 37 sú menej jasné. Zdá sa, že je buď neutrálny, alebo pri vyšších koncentráciách mierne oslabuje estrogénny účinok. Ak sa použil samotný, progesterón nevykazoval žiadny vplyv na hodnoty glukózy nalačno 38 a nebráni pozitívnemu účinku estrogénov 39 .

Prospektívna kohortná štúdia E3N-EPIC tiež skúmala riziko cukrovky v závislosti od typu HRT vrátane rôznych typov gestagénov11. 63 624 postmenopauzálnych žien bez známej cukrovky na začiatku štúdie, ktoré boli na začiatku štúdie vo veku 40 až 65 rokov, bolo pozorovaných priemerne 10,4 rokov. V 663 087 osoborokoch bolo zaznamenaných 1 220 prípadov nového cukrovky typu II. Ženy, ktoré užívali alebo užívali HRT, mali významne znížené riziko cukrovky o 25%, keď sa zohľadnila zmena BMI v priebehu štúdie. Pokiaľ ide o špecifické kombinácie estrogén-gestagén, iba transdermálny estrogén plus progesterón viedol k signifikantnému zníženiu rizika cukrovky (RR 0,67; 95% CI 0,54-0,84) pri dostatočnej expozícii (112 prípadov u 7 725 exponovaných osôb) Ženy). Nie je však možné preukázať žiadny významný rozdiel medzi rôznymi progestínmi.

HRT u žien s preexistujúcim diabetom typu II

Zdá sa, že hormonálna substitučná liečba má pozitívne účinky aj na kontrolu hladiny cukru v krvi u postmenopauzálnych žien s cukrovkou 7. Údaje však nie sú také rozsiahle a dlhodobo sa nekontrolujú, ako je to v prípade žien bez cukrovky. Vyššie uvedená metaanalýza preukázala zníženie cukru nalačno o 11,5% (95% CI 18,0–5,1) a inzulínovej rezistencie o 35,8% (HOMA-IR; 95% CI 51,7–19), 8) pevné 3 .

Podľa pokynov UK NICE je transdermálna HRT bežnou praxou u žien s diabetom typu II 40 .