HYPOFYZIA A HYPOFYZICKÉ HORMÓNY
HYPOFYZIA A HYPOFYZICKÉ HORMÓNY
Luliberín (LHRH, GnRH)
Hypotalamická kontrola nad uvoľňovaním gonadotropínov z hypofýzy bola navrhnutá v rade experimentálnych štúdií. Teda zničenie bazálneho hypotalamu a strednej eminencie spôsobuje u ľudí aj u zvierat bez ohľadu na pohlavie rýchle zníženie plazmatickej koncentrácie LH a FSH a elektrickú stimuláciu predného hypotalamu, klenutej oblasti jadra a strednej eminencie, spôsobuje výboje LH a FSH, ktoré u žien môžu spustiť ovuláciu.
Hypotalamický faktor obdarený schopnosťou stimulovať uvoľňovanie hypofýzových gonadotropínov bol izolovaný v takmer čistom stave skupinami vedenými Guilleminsim, respektíve Schallym, bola stanovená jeho biochemická štruktúra a potom bola syntetizovaná. .
Rôzni autori v minulosti tvrdili, že hypotalamus vylučuje dva hormóny so špecifickým stimulačným účinkom LH, respektíve FSH, hormóny, ktoré je možné čiastočne oddeliť od neočistených hypotalamových extraktov. Bolo dokonca navrhnuté, aby sa tieto dva hypotalamické hormóny nazývali LHRH (hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón) alebo luliberín, respektíve FSHRH (hormón uvoľňujúci folikuly stimulujúci hormón) alebo foliberín.
Posledný výskum však dospel k záveru, že existuje jediný hormón hypotalamu, ktorý uvoľňuje oba hypofýzové gonadotropíny, čo je hormón bežne nazývaný LHRH (luliberín), pretože účinok na uvoľňovanie LH je silnejší a rýchlejší ako pri uvoľňovaní FSH. Ďalšou široko používanou nomenklatúrou je hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH).
Kontrola vypúšťania LHRH
Kontrola výbojov LHRH je mimoriadne zložitá a je dosiahnutá integráciou nervových a endokrinných vplyvov.
Výskum u opíc Rhesus ukázal, že výboje LHRH u oboch pohlaví sú rytmické, pulzujúce s intervalmi medzi impulzmi 1-3 hodiny, čo vysvetľuje cyklické charakteristické odchýlky výbojov LH a FSH. Rytmické výboje LHRH sú rozhodujúce pre udržanie sekrécie gonadotropínov, podľa výskumov, ktoré ukazujú, že kontinuálna infúzia LHRH spočiatku zvyšuje uvoľňovanie gonadotropínu, ale ak pokračuje niekoľko hodín alebo dní, sekrečná odpoveď postupne klesá, adenohypofýza. sa stáva refraktérnou na stimulačné pôsobenie LHRH.
Tieto výsledky sú základom potlačenia sekrécie LH a FSH v skorej puberte podávaním dlhodobo pôsobiacich analógov LHRH. U opíc aj u žien pulzujúce výboje LHRH v 60 - 90 minútových intervaloch neobmedzene stimulujú výboje LH a FSH.
Po zmene frekvencie pulzných výbojov LHRH u opíc nasleduje selektívne zvýšenie alebo zníženie koncentrácie jedného z gonadotropínov, čo vysvetľuje mechanizmus, ktorým môže jediný hormón meniť pomer LH/FSH.
Výskum variácií výbojov LHRH počas menštruačného cyklu zatiaľ nepriniesol presvedčivé výsledky, pretože koncentrácie hypotalamického hormónu v periférnej krvi sú extrémne nízke. Predbežné štúdie na opiciach však ukazujú, že sekrécia LHRH je zvýšená vo folikulárnej fáze cyklu, pričom koncentrácie hormónu v hypotalamo-hypofýze sú v tejto fáze premenlivé medzi nezistiteľnými hodnotami (pod 10 pg/ml) a dosahujú maximum 200 pg/ml.
Výskum u žien preukázal významné zvýšenie výtoku hormónov pred ovuláciou a čistý pokles pred estrusom.
Kontrola výtokov LHRH z hypotalamu sa dosahuje buď mechanizmom negatívnej alebo pozitívnej spätnej väzby vyvolaným zmenami v plazmatických koncentráciách hlavných pohlavných steroidov (estrogén u žien a testosterón u mužov) a nervovými vplyvmi vyvíjanými inými formáciami. nerv.
Endokrinná zložka riadiaceho mechanizmu
Sekrécia gonadotropií je potlačená u oboch pohlaví podaním estrogénu alebo androgénov a stimuluje sa po kastrácii a podaní antiestrogénnych alebo antiandrogénnych liekov.
Negatívne účinky spätnej väzby pohlavných steroidných hormónov sa prejavujú na hypotalame aj na adenohypofýze, čo dokazuje experimentálny výskum, pri ktorom po deštrukcii strednej základne hypotalamu, rezaní hypofýzového kmeňa alebo transplantácii hypofýzy nasledoval výrazný pokles sekrécie gonadotropínu. hypersekrécia hypofýzy pri kastrácii bola veľmi nízka alebo dokonca chýbala.
Potlačenie sekrécie gonadotropínov pôsobením pohlavných steroidov, aj keď existujú rozdiely medzi ženami a mužmi, zahŕňa hypofýzu aj nervové zložky. Po podaní fyziologických dávok estrogénu ženám s normálnym cyklom teda nasleduje potlačenie bazálnej sekrécie Lh a FSH. V prvých 1-3 dňoch podávania je hypofýzová odpoveď na testovacie dávky LHRH znížená, čo dokazuje, že supresívne účinky estrogénu sa prejavujú aspoň čiastočne na hypofýzovej úrovni.
Po 3 dňoch podávania estrogénu, hoci bazálne hladiny gonadotropínu zostávajú nízke, hypofýza sa stáva citlivejšou ako normálne pri LHRH, čo naznačuje, že potlačenie sekrécie gonadotropínu je teraz dôsledkom inhibície uvoľňovania hypotalamického LHRH.
Po podaní estrogénu u mužov tiež nasleduje zníženie výbojov LH a FSH a dlhodobé potlačenie hypofyzárnej odpovede na LHRH, čo dokazuje, že veľká časť negatívnej spätnej väzby estrogénu u mužov sa uplatňuje na hypofýze. ale ani účasť hypotalamických inhibičných účinkov.
Podávanie testosterónu u mužov spôsobuje zníženú sekréciu gonadálnych gonadotropínov, spočiatku bez sprievodných zmien v reakcii hypofýzy na LHRH, čo demonštruje zapojenie hypotalamu.
Dlhodobé podávanie estrogénu alebo testosterónu obom pohlaviam vedie k potlačeniu reakcie hypofýzy na LHRH, interpretovanej ako dôkaz, že hlavné pohlavné steroidy, podávané chronicky, spôsobujú potlačenie sekrécie gonadotropínu hypofýzou, hypotalamom alebo dvojnásobne, bez časovej odpovede. podobný. Za určitých podmienok môže podanie estrogénu u sexuálne zrelých žien vyvolať pozitívny spätnoväzbový efekt stimulujúci vypúšťanie gonadotropínov senzibilizáciou hypofýzovej odpovede na LHRH.
Tento účinok vyžaduje okrem normálneho hypotalamu aj akútny výtok estrogénu na pozadí chronického vystavenia nízkej bazálnej koncentrácii estrogénu, čo je možné dosiahnuť „preovulačnou vlnou“ estrdiolu, ktorá sa vyskytuje uprostred menštruačného cyklu. Pretože u opíc sa môže vyskytnúť zvýšená citlivosť hypofýzy na testovacie dávky LHRH a zvýšená sekrécia FSH a LHRH u opíc, za predpokladu, že sa zachová LHRH (zvieratá s sekciou hypofýzy a chronickou infúziou LHRH). efekt pozitívnej spätnej väzby nezávisí od zvýšenia hypotalamického uvoľňovania LHRH.
Podobné výsledky boli hlásené u žien s hypogonadotropným hypogonadizmom spôsobeným ochorením hypotalamu, u ktorých po opakovanom podaní LHRH, ktoré progresívne zvyšujú základnú hladinu LH a FSH, zvyšuje injekcia estrogénu hladinu LH dostatočnú na vyvolanie ovulácie. Tieto objavy naznačujú, že u primátov je čas ovulácie určený ovariálnym signálom, zrelý folikul signalizujúci hypotalamo-hypofyzárny systém príležitosť spustiť „preovulačnú vlnu“ gonadotropínov.
Nervová zložka riadiaceho mechanizmu
Hypotalamické neuróny, ktoré vylučujú LHRH, prijímajú rôzne aferenty z iných štádií CNS so stimulačnými alebo inhibičnými účinkami na sekréciu gonadotropínov, prostredníctvom ktorých sa aferentná sexuálna funkcia prispôsobuje zmenám vo vonkajšom alebo vnútornom prostredí. Viaceré štúdie uskutočňované hlavne na hlodavcoch - zvieratách, ktoré boli pre tieto štúdie vybrané - ukázali, že u samíc dlhodobé vystavenie svetlu, kopulácii a stresu spôsobuje zmeny v sekrécii gonadotropínu: u žien vylučovanie vylučuje iba stres a duševné poruchy. gonadotropíny. Pri tvorbe týchto sekrečných zmien hrajú dôležitú úlohu najmä limbický systém a pupienok .
Limbický systém, najmä amygdala a hipokampus, ovplyvňuje vylučovanie gonadotropínov cez hypotalamus. Zničenie alebo stimulácia týchto nervových útvarov spôsobuje, v závislosti od druhu, stimuláciu alebo inhibíciu sekrécie gonadotropínu, u žien hipokampus vykazujúci inhibičné účinky a amygdalu stimulačné účinky.
Pretože sa ukázalo, že tieto nervové formácie majú estrogénové receptory, pripúšťa sa, že tieto centrá sú tiež zapojené do mechanizmov spätnej väzby, ktoré vyvíjajú pohlavné steroidy na sekréciu gonadotropínu.
Epifýza inhibuje uvoľňovanie LHRH prostredníctvom melatonínu, hormónu pochádzajúceho zo serotonínu. U mnohých druhov zvierat, vrátane hlodavcov, nasleduje po pinealektómii zvýšená sekrécia gonadotropínu, ktorá u skorých zvierat spôsobuje skorú pubertu; injekcia výťažkov z epifýzy má opačný účinok na sekréciu gonadotropínu. U nižších cicavcov hrá epifýza dôležitú úlohu pri zmenách sekrécie gonadotropínu ako funkcie svetla, sekrécia klesá v tme a zvyšuje sa vo svetle, zatiaľ čo u ľudí nie je úloha epifýzy pri kontrole sekrécie gonadotropínu ešte dostatočne objasnená. pinealomas vyskytuje skorá puberta.
Výboje LHRH sú ovplyvnené aj niektorými centrálnymi neurotransmitermi. Z neurotransmiterov, ktoré stimulujú uvoľňovanie LHRH, uvádzame: acetylcholín, ktorého úlohu dokazuje skutočnosť, že atropín vo vysokých dávkach blokuje reflexnú ovuláciu u králikov, norepinefrín, ktorý sa vstrekuje do hypotalamu v strednej fáze, spúšťa vylučovanie LH ovulačná odpoveď u potkanov a králikov), prostaglandíny, ktoré prispievajú k uvoľňovaniu gonadotropínov pôsobiacich v preoptickej oblasti, a oblúkovité jadro, a v menšej miere priamo simulujúca sekrečnú aktivitu gonadotropných buniek adenohypofýzu, histamín a pravdepodobne, serotonín a dopamín.
Z neurotransmiterov, ktoré inhibujú uvoľňovanie LHRH, spomenieme: epifýzový melatonín, neurotensín, ktorý priamo pôsobí inhibične, endorfíny a encefalíny, ktoré pôsobia nepriamo inhibíciou stimulačného účinku dopamínu a moduláciou inhibičného účinku látky, nepriamo inhibujúcou pôsobenie GABA, stimulátory dopamínu atď.
Tieto mediátory by pôsobili na všetkých troch úrovniach gonadostatu, norepinefrín by mal stimulačnú úlohu pri integrácii aferentných látok, ktoré môžu ovplyvňovať sekréciu LHRH, acetylcholín by zasahoval do neorosekrečnej oblasti, stimuloval by vylučovanie LHRH a neurovaskulárny spoj. pôsobí dopamín, podporuje vylučovanie hormónu v kapilárach systému hypotalamus-hypofýza a serotonín s opačnými účinkami.
Účinky doteraz identifikovaných hlavných neurotransmiterov na GnRH zahŕňajú dopamín a serotonín. Dopamín stimuluje uvoľňovanie GnRH, aj keď nie je jasné, či sa to týka tonického alebo cyklického uvoľňovania GnRH. Serotonín má inhibičný účinok na cyklickú aj tonickú sekréciu GnRH.
Noradrenalín môže tiež stimulovať uvoľňovanie GnRH.
Regulácia osi hypotalamus-hypofýza-gonád sa líši podľa veku a pohlavia. LH a FSH sú prítomné v obehu od narodenia a v počiatočných štádiách puberty sa hladiny FSH postupne zvyšujú vo väčšej miere ako LH. Počas tohto obdobia sú odpovede FSH na GnRH vyššie ako odpovede LH, čo je spôsob reakcie opačný k tomu, ktorý sa pozoroval po puberte, a hypotalamus je nadmerne citlivý na supresívne účinky gonadálnych steroidov.
V neskorom prepubertálnom období (7 až 0 rokov) začínajú pulzujúce sekrécie LH súvisiace so spánkom a dochádza k synchronizácii medzi impulzmi LH a FSH. Tieto impulzy stimulujú vylučovanie testosterónu u chlapcov a estradiolu u dievčat, čo vyvoláva klinické príznaky puberty. Zároveň sa pozoruje citlivosť sekrécie hypotalamu GnRH v reakcii na spätnú väzbu steroidov. U žien generuje vývoj pozitívnej spätnej väzby na LH a FSH gonadicigeneratívnymi steroidmi cyklický preovulačný nárast gonadotropínov, ktorý vedie k vytvoreniu cyklickej ovulácie okolo 15. roku života.
U dospelých mužov je sekrečný vzorec LH charakterizovaný ôsmimi až desiatimi pulzmi, ktoré sa objavujú v pravidelných intervaloch počas dňa, a charakteristický vzťah dospievania s biorytmom spánok-bdenie zmizne. Podobná pulzatívna sekrécia LH a FSH sa vyskytuje u dospelých žien, frekvencia a veľkosť impulzov sa mení s menštruačným cyklom. Keď ovariálne folikuly zmiznú v menopauze, sekrécia hlavných ovariálnych hormónov klesá a strata negatívnej spätnej väzby týchto hormónov zosilňuje uvoľňovanie FSH a v menšej miere LH. Podobné zvýšenie FSH sa pozoruje u mužov v siedmom a ôsmom desaťročí v reakcii na zníženie funkcie semenníkov.
U mužov vedie chirurgický stres k prechodnému zvýšeniu hladín LH, po ktorom nasleduje dlhodobý pokles hladín testosterónu. U žien sa nepozorovala žiadna zmena, aj keď sa počas stresu často pozoruje hypotalamická anovulácia. Feromóny a ďalšie faktory prostredia sú implikované ako príčina synchronizácie menštruačného cyklu u žien žijúcich spolu.
Steroidné hormóny regulujú sekréciu LH a FSH prostredníctvom dvoch hlavných mechanizmov. Gonadálne steroidy regulujú tonickú sekréciu mechanizmom negatívnej spätnej väzby. Zdá sa, že testosterón je v tomto účinku negatívnej spätnej väzby oveľa silnejší ako estrogén, zatiaľ čo progesterón má stredný účinok. Inhibín, peptid produkovaný ovulárnymi granulárnymi bunkami a Sertoliho testikulárnymi bunkami, má selektívne pôsobenie v inhibícii uvoľňovania FSH, pravdepodobne zmenou účinkov GnRH.
Cyklické uvoľňovanie LH a FSH je stimulované účinkom pozitívnej spätnej väzby ovariálnymi steroidmi počas poslednej fázy rastu folikulov pred ovuláciou. Preovulačnému zvýšeniu LH predchádza zvýšenie hladín cirkulujúceho estrogénu v prítomnosti nízkych alebo znižujúcich sa hladín progesterónu.
Pozitívny účinok pôsobí tak na hypotalamickej, ako aj na hypofýzovej úrovni, aj keď druhá sa javí ako dôležitejšia. GnRH sa uvoľňuje pulzujúcim tonickým spôsobom z hypotalamu približne každých 90 minút a táto sekrečná vrstva je kritická pre svoje účinky na hypofýzu. U osoby s nedostatkom sekrécie GnRH umožňuje pulzujúce podanie Gnrh obnovenie normálneho ovulačného cyklu.
Naproti tomu konštantná infúzia GnRH vedie k javu „down-regulácie“ hypofýzových receptorov pre GnRH a k potlačeniu sekrécie gonadotropínu. Tento jav viedol k dôležitým výsledkom v liečbe zameranej na zlepšenie alebo prevenciu plodnosti.