Immuno-Oncology Th; zápasnícke kliniky v Saalfelde, Rudolstadte a P; krk

Imunoterapia zažíva v posledných rokoch renesanciu a takmer každý deň sa objavujú nové správy o úspechoch s najrôznejšími nádorovými entitami. Je považovaná za nositeľku nádeje v súčasnej liečbe rakoviny.

Imunoterapia nie je úplne novým terapeutickým konceptom. Cytokíny (interferón, interleukín-2), takzvané stimulátory imunitného systému, sa v minulosti úspešne používali na liečbu krvných chorôb a solídnych nádorov, napríklad karcinómu obličiek alebo melanómu (rakovina čiernej kože).

Od terapií sa väčšinou upustilo v priebehu schvaľovania nových cielených terapií, ktoré sa ukázali ako účinnejšie. Aj keď napríklad miera odpovede na metastatický karcinóm z obličkových buniek bola len okolo 20%, výsledkom liečby cytokínmi bola často úplná remisia (regresia nádoru) a dlhodobé prežitie. Nebolo jasné, prečo z toho mali úžitok iba niektorí pacienti. Bohužiaľ neexistovala spoľahlivá pravdepodobnosť predpovedania, ktorý pacient bude reagovať.

Choroba štepu proti hostiteľovi (choroba darcu proti hostiteľovi) po alogénnej transplantácii kmeňových buniek tiež veľmi prispela k pochopeniu imunitného systému. Aloreaktívne T lymfocyty v transplantáte darcu (namierené proti tkanivu príjemcu) často spôsobujú nežiaduce akútne alebo chronické vedľajšie účinky na orgány. Na druhej strane imunitné bunky darcu udržiavajú zvyškové (zostávajúce) nádorové bunky, napríklad bunky leukémie, pod kontrolou, a tým zabraňujú relapsu (relapsu) choroby (účinok štepu proti leukémii).

To naopak znamená, že potlačenie rejekčnej reakcie liekom (imunosupresívna liečba) zvyšuje riziko relapsu.

Imunitný systém je zvyčajne nástrojom tela v boji proti patogénom a poškodeným bunkám. Táto schopnosť sa používa na boj proti rakovinovým bunkám pomocou vášho vlastného imunitného systému.

Všeobecne existujú dva typy imunitných odpovedí. Vrodený imunitný systém je nešpecifický proti patogénom a získaná imunitná odpoveď reaguje so špeciálnymi obrannými bunkami (B a T lymfocyty) na určité štruktúry patogénov a buniek, takzvané antigény. T bunky zase majú na svojom povrchu receptory, pomocou ktorých dokážu rozpoznať a zničiť bunky nesúce antigén alebo bunky prezentujúce antigén. Získaný imunitný systém má pamäť, ktorá mu umožňuje rozpoznávať a reagovať na antigény, s ktorými už bol v kontakte. Nádorové bunky zasa musia mať na svojom bunkovom povrchu vlastnosti, vďaka ktorým sú rozpoznateľné pre imunitný systém (antigény spojené s nádorom). Avšak nádory používajú širokú škálu mechanizmov na zakrytie svojej malígnej identity, napríklad tým, že neprezentujú antigény alebo tým, že sa javia ako endogénne. Okrem toho môžu exprimovať (uvoľňovať) proteíny, ktoré ich inaktivujú prostredníctvom zodpovedajúcich receptorov na imunitných bunkách (T lymfocyty), a tým potláčať imunitnú odpoveď.

Tieto kontrolné body imunitného systému na T lymfocytoch sú známe ako kontrolné body. Spravidla bránia nadmernej reakcii imunitného systému. Rakovinové bunky používajú tento mechanizmus. Exprimujú PD-L1 (programovaný ligand receptora bunkovej smrti 1), ktorý inaktivuje T bunky prostredníctvom PD1 receptora, a tým zabraňuje imunitnej reakcii.

Monoklonálne protilátky proti receptoru PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) alebo proti CTLA-4 (antigén-4 spojený s cytotoxickými T-lymfocytmi, ipilimumab) stimulujú T-lymfocyty a tým indukujú imunitnú odpoveď proti nádoru. Inhibícia ligandu PD-L1, tiež protilátkami (atezolizumab, durvalumab, avelumab), prebieha podobným mechanizmom s podobným účinkom.

V súčasnosti sa imunoterapia stala nepostrádateľnou pre mnohé nádorové entity. Aj v našom dome nové terapie profitovali z veľkého počtu pacientov.

U niektorých nádorov je liečba primárne úplne bez chemoterapie. Ak je liečba väčšinou dobre tolerovaná, prognóza pacientov sa významne zlepšila u chorôb, ktoré boli doposiaľ ťažko alebo ťažko liečiteľné (melanóm, nádor močového mechúra, nádor pľúc atď.). V kombinácii s chemoterapiou je možné v niektorých prípadoch dosiahnuť ešte lepšie výsledky (napr. Nádor pľúc), čo naznačuje synergické účinky. Často vidíme dlhodobú stabilizáciu ochorenia u respondentov (respondentov na terapiu), ako už bolo spomenuté, známy jav. To dáva veľkú nádej.

Za zmienku stojí, že James Allison a Tasuku Honjo dostali v roku 2018 Nobelovu cenu za medicínu za zásluhy o liečbu rakoviny inhibíciou negatívnej imunitnej regulácie pomocou inhibítorov kontrolných bodov.

Nie všetci pacienti, bohužiaľ, majú prospech z imunoterapie. V budúcnosti bude úlohou vybrať pacientov, u ktorých je veľká pravdepodobnosť predpovedania odpovede na imunoterapiu. Týmto spôsobom sa dá vyhnúť zbytočným terapiám a nemalo by sa spomenúť, že sa dá vyhnúť v súčasnosti stále veľmi vysokým nákladom na terapiu. S úrovňou expresie PD-L1 (môže byť určená patológom) a stanovením záťaže mutáciou nádoru (čím vyššia je záťaž zárodočných mutácií, tým vyššia je genetická nestabilita nádorov), už existujú náhradné markery ako pomôcky pri rozhodovaní.

Niekoľko krátkych poznámok k vedľajším účinkom. Vedľajšie účinky imunoterapie môžu byť podobne ako pri odpovedi ťažko predvídateľné.

Akútna tolerancia imunoterapie je zvyčajne výrazne lepšia ako pri chemoterapii. Vedľajšie účinky sú výsledkom - väčšinou nadmernej - reakcie imunitného systému (T lymfocyty) na tkanivo tela. Klinický obraz je zvyčajne na nerozoznanie od zápalu postihnutých orgánov z iných príčin. Môže byť ovplyvnené v závislosti od použitej látky, vrátane frekvencie a lokalizácie. pľúca (pneumonitída), črevá (enterokolitída), pečeň (hepatitída), obličky (nefritída), srdce (karditída), koža (dermatitída), štítna žľaza (tyroiditída) a hypofýza (hypofyzitída).

Vedľajšie účinky sa zvyčajne prejavia po niekoľkých týždňoch. Pacienti musia byť primerane senzibilizovaní (aké príznaky sa dajú očakávať) a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Vedľajšie účinky alebo príznaky závislé od orgánu sú rozdelené do 4 stupňov závažnosti. Vo väčšine prípadov možno v liečbe pokračovať po odznení príznakov.

Okrem symptomatickej liečby sú prvou liečbou zvyčajne steroidy v dostatočne vysokej dávke (napr. Prednizolón 1 - 2 mg/kg telesnej hmotnosti) najmenej 4 týždne a v zostupných dávkach.

Ak nedôjde k odpovedi, možno zvážiť aj iné lieky, ktoré potláčajú imunitný systém. V prípade závažných vedľajších účinkov sa môžu použiť aj imunoglobulíny a monoklonálne protilátky proti TNF alfa (infliximab). Frekvencia nežiaducich účinkov 3. a 4. stupňa (závažné) je 20 - 60% (do 60% pri kombinovanej imunoterapii).

Pri odpovedaní na liečbu je často dôležitá dlhodobá kontrola ochorenia, a to aj po ukončení liečby.

Na záver niekoľko poznámok k terapii T-bunkami CAR-T „Chimerické antigénové receptorové T-bunky“, ktoré sú v súčasnosti humbuk v onkológii. Jedná sa o geneticky modifikované (preprogramované) T bunky, ktoré sú namierené proti nádoru. Starý sen o medicíne, aby sa imunitný systém pacientov s rakovinou „zahrial“ na nádorové bunky v tele, a účinne tak bojovať proti život ohrozujúcej chorobe. Teraz existuje liečba, ktorá tento sen aspoň priblíži.

Terapia s bunkami CAR-T. Liečba CAR-T kombinuje vlastnosti niekoľkých foriem terapie, imunitnej, bunkovej a génovej terapie. Genetické modifikácie premieňajú T bunky na agresívnych zabijakov nádorov, ktoré rozpoznávajú nádor ako taký a bojujú s ním ako s hrozbou pre telo.

Priebeh terapie bunkami CAR-T (v Nemecku, Frauenhofer Institut Leipzig)

Špeciálnym postupom sa z pacienta s rakovinou získajú biele krvinky, ktoré sa zmrazia a z nich sa získajú T bunky.
Pomocou génového prenosu sa do T buniek prepašuje neaktívny vírus, ktorého genetický materiál je expandovaný špeciálnym génom, DNA T buniek absorbuje genetický materiál vírusu a pomocou pripraveného génu produkuje proteín (chimérický antigénový receptor proti CD19) ktoré prezentujú na svojom povrchu. Odteraz sa hovorí o bunkách CAR-T. Táto „anténa“ zaisťuje, že bunky CAR-T rozpoznávajú rakovinové bunky pacienta a viažu sa na ne presne podľa princípu zámku a kľúča.
Ďalším krokom je množenie buniek CAR T, kontrola kvality a odoslanie lekárom pacientov.
Pred samotnou liečbou je chemoterapiou zničených čo najviac T-buniek pacienta, čo dáva CAR T-bunkám lepší východiskový základ.
Bunky CAR-T sa potom znovu transfúzujú. CAR T bunky sa pripájajú k rakovinovým bunkám a ničia ich. Sú to živé bunky, ktoré sa v tele ďalej množia a vytvárajú tak z dlhodobého hľadiska ochranný štít pred (krvnou) rakovinou.

CD 19 je iba jedna cieľová štruktúra, ktorá sa vyskytuje na väčšine B-bunkových lymfómov. V niekoľkých štúdiách terapie prenosom T-buniek proti CD19-CAR sa dosiahla miera odpovede až 90% u pacientov s akútnou lymfocytovou leukémiou (ALL), chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) alebo inými malignitami B-buniek. Nezanedbateľná časť pacientov vykazovala pretrvávajúcu remisiu. Boli to takmer výlučne pacienti, ktorí neboli v tejto dobe správne liečení alebo mali úplne zlú prognózu. Mnoho ďalších cieľových štruktúr, ktoré možno zvážiť pri prenose buniek CAR-T, je v súčasnosti v klinickom testovaní, a to ako v hematologických, tak v solídnych nádoroch.

Ako sa dalo očakávať, ďalšie zhubné ochorenia krvi tiež vykazujú pôsobivú mieru odozvy, ale tiež významné výsledky pri solídnych nádoroch.

Je potrebné spomenúť, že ide o terapiu s mnohými vedľajšími účinkami. S následnou intenzívnou starostlivosťou sa často vyskytuje syndróm uvoľňovania cytokínov (klinicky podobný sepse). Dobré výsledky liečby sú k dispozícii s protilátkou proti IL-6 receptoru tocilizumabu. Liečba bunkami CAR-T je v súčasnosti vyhradená iba pre príslušné centrá.

Je potrebné dúfať, že vývoj bude pokračovať tak rýchlo s dlhodobým cieľom dosiahnuť dlhšie kontroly chorôb a možno liečiť čo najviac nádorových chorôb.

Aby sme to dosiahli, určite nás čaká dlhá, ale vzrušujúca cesta.