Imunita a zápal pri ateroskleróze
Dennis Wolf
1 Ústav kardiológie a angiológie I, University Heart Center Freiburg, Nemecko
2 Lekárska fakulta, Univerzita vo Freiburgu, Nemecko
Klaus Ley
3 Division of Inflamation Biology, La Jolla Institute for Immunology, CA.
4 Katedra bioinžinierstva, Kalifornská univerzita v San Diegu, La Jolla
Abstrakt
Teraz existujú obrovské experimentálne a klinické dôkazy o tom, že ateroskleróza je chronické zápalové ochorenie. Poučenie z asociačných štúdií v rámci celého genómu, pokročilých zobrazovacích techník in vivo, sledovania myší transgénnej línie a klinických intervenčných štúdií ukázalo, že vrodené aj adaptívne imunitné mechanizmy môžu aterosklerózu urýchliť alebo potlačiť. Tu sumarizujeme a diskutujeme patogenézu aterosklerózy so zameraním na adaptívnu imunitu. Diskutujeme o niektorých obmedzeniach na zvieracích modeloch a o potrebe modelov, ktoré sú šité na mieru, aby sa lepšie preniesli na ľudskú aterosklerózu a nakoniec dosiahli pokrok v prevencii a liečbe.
Zhrnutie
Pevné experimentálne a klinické dôkazy ukazujú, že ateroskleróza je chronické zápalové ochorenie. Celoskupinové asociačné štúdie (GWAS), zobrazovacie testy, modely transgénnych myší a klinické intervenčné štúdie ukazujú, že vrodený aj adaptívny imunitný systém môžu aterosklerózu urýchliť alebo spomaliť. V tomto článku sumarizujeme patogenézu artériosklerózy a diskutujeme najmä úlohu adaptívneho imunitného systému. Zdôrazňujeme niektoré obmedzenia zvieracích modelov a zdôrazňujeme potrebu vyvinúť modely, ktorých výsledky sa dajú lepšie preniesť na človeka a v konečnom dôsledku viesť k pokroku v prevencii a liečbe aterosklerózy.
Akumulácia LDL vyvoláva zápal cievnej steny
Autoimunitná odpoveď pri artérioskleróze
Aktivácia T buniek je charakteristickým znakom artériosklerózy. Odpoveď: Pri kŕmení západnou stravou (WD) si CD4 + T pomocné bunky z apoe -/- myší s rizikom aterosklerózy vytvárajú významnú imunitnú pamäť, pričom viac ako polovica T buniek vykazuje markery CD62L - CD44 + pre T- Exprimovanie efektorových pamäťových buniek (TEM) a CD62L + CD44 + pre centrálne pamäťové bunky (TCM) v porovnaní s myšami bez divokého typu bez aterosklerózy (WT). B: Okrem zvýšenej aktivácie T-lymfocytov sa masívne zvyšuje aj veľkosť lymfatických uzlín odvádzajúcich aortu a nadaortálnych artérií (krčná chrbtica, axilárne lymfatické uzliny). Apoe: apolipoproteín E.
LDL: autoantigén v plaku
Pomáha imunitu závislú od T-lymfocytov pri ateroskleróze
Polarizácia T-buniek pri ateroskleróze. Naivné T pomocné bunky (TH) sa diferencujú na efektorové T lymfocyty v plaku po prezentácii antigénnych peptidov z ApoB (apolipoproteín B) bunkami prezentujúcimi antigén (APC). APC zachytáva (oxidované) častice LDL cholesterolu, spracováva a prezentuje peptidy z ApoB na MHC (hlavný histokompatibilný komplex) -II. T bunka rozpoznáva tento komplex prostredníctvom špecifického receptora T buniek (TCR). Tento proces je riadený väzbou kostimulačných ligandov na zodpovedajúce receptory na T bunkách. Prostredníctvom kostimulačných signálov a cytokínov uvoľňovaných APC exprimujú T bunky transkripčné faktory (označené v bunkách), ktoré riadia diferenciáciu na rôzne typy TH. Tieto exprimujú špecifické cytokíny, ktoré môžu mať ateroprotektívny alebo proatherogénny účinok. Dôležitosť pre artériosklerózu zostáva pre niektoré fenotypy TH kontroverzná. IL: interleukín; TGF: transformujúci rastový faktor
Úloha ďalších podskupín T lymfocytov je menej známa. Cytotoxické CD8 T lymfocyty závislé od MHC-I môžu prispievať k zápalu v plaku a k rastu nekrotického jadra (93, 94), ale antigénna špecificita týchto CD8 lymfocytov ešte nebola skúmaná (95). Prirodzené zabíjačské lymfocyty (NK) môžu ovplyvňovať antigénovo špecifickú imunitu T lymfocytov a priamo zabíjať infikované alebo nádorové bunky. NK bunky sa vyskytujú v plakoch v nízkych koncentráciách a mohli by mať vplyv na artériosklerózu (96). Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií nedávne štúdie ukázali, že prirodzené zabíjačské lymfocyty neovplyvňujú artériosklerózu (97–100). Okrem toho CD1d-dependentné prirodzené zabíjačské T lymfocyty (NKT) môžu rozpoznávať glykolipidové antigény. Niektoré podskupiny NKT môžu exacerbovať aterosklerózu, ale glykolipidy súvisiace s aterosklerózou, na ktoré tieto NKT lymfocyty reagujú, nie sú známe (101 - 103).
Funkcia ApoB špecifických autoreaktívnych pomocných T lymfocytov
Hypotéza Tregovho posunu: Ako sa z ochrannej odpovede stane patogénna odpoveď
Pokles ochranných regulačných T lymfocytov (Treg) v priebehu artériosklerózy. Odpoveď: V priebehu choroby je zásoba antigén-špecifických T-buniek s prevládajúcim Treg-om ohromená efektorovými T-bunkami (Teff) s pravdepodobne proatherogénnou funkciou. B: V priebehu času Tregs, ktoré exprimujú určujúci transkripčný faktor FoxP3, začnú exprimovať alternatívne transkripčné faktory alternatívnych T-pomocných buniek (TH), ako sú RORy-T (TH17), Bcl-6 (TFH) alebo T-bet (TH1). FoxP3 je buď spoločne exprimovaný, alebo zmizne. Táto zmena v FoxP3 s nízkou expresiou alebo FoxP3-negatívnych exTregov môže byť pravdepodobne spôsobená antigénovou špecifickosťou T buniek, prostredím cytokínov v aterosklerotickom plaku alebo zaťažením T buniek intracelulárnym cholesterolom. C: Tieto pozorovania sú základom koncepcie zvyšujúcej sa náhrady ochrannej imunity arteriosklerotickou odpoveďou.
B lymfocyty môžu artériosklerózu zhoršiť alebo zlepšiť
B1 lymfocyty
B1 lymfocyty predstavujú prvú líniu obrany proti bežným patogénom.U myší je ich povrchový fenotyp CD11b + CD43 + CD23 - B220 nízky CD19 +. Môžu byť ďalej rozdelené na B1a a B1b na základe povrchových markerov a lokalizácie (127). Väčšina lymfocytov B1 sa nachádza v peritoneálnej dutine. Niekoľko lymfocytov podobných CD11b + B220 - CD19 + B1 sa nachádza v arteriosklerotických plakoch, ktoré sa s rastúcou arteriosklerózou znižujú (24). Lymfocyty B1 vylučujú IgM, ktorý je odvodený priamo z genomickej zárodočnej DNA (nie je preskupený). IgM z B1 lymfocytov sa viaže na fosfocholínové skupiny, ktoré sa nachádzajú v bakteriálnej stene Streptococcus pneumoniae. Rovnaké IgM klony sa viažu na oxitatívne špecifické epitopy v LDL a na apoptotických bunkách (128 - 130). Takéto oxidačné epitopy sa produkujú aj v slezine v prípade sterilného zápalu (131). Pri kardiovaskulárnych ochoreniach hladiny IgM, ktoré rozpoznávajú oxidačné epitopy na LDL alebo ApoB, nepriamo korelujú s artériosklerózou a jej komplikáciami (132–138). IgM proti oxLDL inhibuje jeho absorpciu v makrofágoch, čo má protizápalový účinok (139, 140). Mnoho štúdií o prírastku a strate funkcie ukázalo, že lymfocyty B1 chránia pred artériosklerózou (141–145).
B2 lymfocyty
IgG protilátky sú vylučované plazmatickými bunkami, ktoré dozrievajú z B lymfocytov v zárodočných centrách pomocou TFH lymfocytov a prechádzajú z produkcie nízkoafinitných IgM na vysokoafinitné IgG protilátky (156). Titre IgG protilátok proti natívnemu a oxidovanému LDL pozitívne korelujú s artériosklerózou u myší a ľudí (133, 147–149). Inhibícia lymfocytov B2 chráni pred artériosklerózou (150–152), zatiaľ čo inhibícia plazmatických buniek podporuje artériosklerózu (153). Priama funkcia protilátok IgG pri ateroskleróze je kontroverzná: IgG proti ApoB môžu zhoršiť aterosklerózu (154) alebo chrániť pred aterosklerózou (155, 156). V klinickej štúdii fázy II GLACIER (cieľ oxidovanej LDL a inhibície aktivovaných makrofágov expozíciou rekombinantnej protilátke) sa účastníkom podala monoklonálna IgG protilátka proti ľudskému peptidu ApoB; toto nepreukázalo očakávaný účinok inhibície aterosklerózy (157). Štúdia bola založená na pozitrónovej emisnej tomografii s 8F-fluórodeoxyglukózou ako biomarkerom zápalu v plaku namiesto klinických kardiovaskulárnych koncových ukazovateľov. Toto, krátke obdobie pozorovania 85 dní a malý počet účastníkov, mohlo prispieť k neúspechu štúdie.
Na klinické použitie je možné vyvinúť očkovanie proti ateroskleróze?
Obmedzenia zvieracích modelov
Klinické aspekty
Závery
pokrok
Táto práca bola podporená grantmi pre D. Wolfa z Nemeckej výskumnej nadácie (DFG WO1994/1). K. Ley bol podporený z grantov HL115232, HL88093 a HL121697 od Národného ústavu pre srdce, pľúca a krv.