Imunitná hypotéza a etiopatogénny neurobiologický model schizofrénie Revista Romana de
Abstrakt
Neuropsychofarmakológia a imunológia sú v súčasnosti dve najdynamickejšie odvetvia lekárskych vied. Početné štúdie sa v súčasnosti zaoberajú komplexnými interakciami medzi mozgovými neurónmi a imunitnými bunkami.
Korelácia etiopatogénnych hypotéz zo schizofrénie zameraných na teóriu neurového vývoja priniesla do centra diskusií možné imunologické implikácie, podporené radom argumentov. Villemain (1989) teda uvádza u schizofrenických pacientov:
zníženie počtu lymfocytov na periférii;
významné zníženie odpovede na mitogenetickú stimuláciu;
prítomnosť anticerebrálnych protilátok;
znížené hladiny interleukínu-2;
abnormality MAP2 a MAP3 (proteíny spojené s mikrotubulami) so zmenami v oblasti hipokampu a perihipokampu.
Tieto štrukturálne zmeny môžu byť tiež spôsobené zapojením imunitných mechanizmov; Dunn a Wang, 1985, na experimentálnom modeli ukázali, že hyperaktivita interleukínov-1b spôsobuje zmenu rovnovážnych vzťahov medzi rôznymi neurotransmitermi, najmä v hypotalamickej oblasti.
Kozlovsky (2000) zdôrazňuje ďalší zaujímavý prvok, a to pokles glykogénsyntetázy-3 (GSK-3b) vo frontálnej mozgovej kôre v posmrtných štúdiách u schizofrenikov.
GSK-3b je kontrolovateľný enzým z hľadiska imunoreaktivity, ktorý určuje prenos signálu indukovaného neurotransmitermi zachovaním pomeru serín/tyronín a „cenzuruje“ mitogénnu kaskádu indukovanú proteínkinázami a inozitol trifosfátom, mechanizmami priamo zapojenými do vývoja nervov.
Andreasen (1995) poukázal na to, že príznaky schizofrénie sú v skutočnosti dôsledkom dysfunkčných porúch, potenciálne štrukturálnych, v mozgových okruhoch závislých od anatomickej podpory „strednej čiary“:
interthalamická zrážka (Meisenzahl, 1999);
zmena okruhu nucleus accumbens - hypotalamus - prefrontálna kôra zapojená do deficitu spracovania informácií;
významné zníženie objemu dorzálneho mediálneho jadra talamu s indukciou nervovej depopulácie v prefrontálnej kôre a zmena okruhu bazálnych ganglií napojených na talamus - kôra - mozoček, deštrukturalizácia zodpovedná za hlavné kognitívne dysfunkcie pri schizofrénii.
Ďalej sú uvedené ďalšie argumenty podporujúce zapojenie imunitných mechanizmov do neurobiologického modelu etiopatogenézy schizofrénie.
Glantz (1997) poznamenáva u schizofrenikov zníženú imunoreaktivitu synaptofyzínu v prefrontálnej kôre.
Ross (1997) študuje zapojenie imunitných mechanizmov na membránovej úrovni, ktoré sa prekladajú zmenou fosfolipidovej kaskády. Fosfolipáza A2 (PLA2) vykazuje zvýšené hodnoty v mozgu pacientov so schizofréniou, významne korelované s prevalenciou pozitívnych symptómov, zistené skóre PANSS.
Jones a Murray (1991), Weinberger (1996), Crow (1997), korelovali abnormality neurového vývoja v mozgu s poruchami imunitného systému, čím zvýraznili potenciálnu úlohu imunity v patogenéze schizofrénie od embryonálneho obdobia, bunkovú migráciu. neuróny v kôre (Bracha, 1992). Infekcie prostredníctvom vertikálneho prenosu z matky na plod spôsobené vírusmi chrípky A2 a HIV, ktoré majú silný „schizofrenogenetický“ účinok (Sham, 1992), ovplyvňujú procesy dozrievania a vývoja CNS.
Tabuľka 1. Psychiatrické nežiaduce účinky vyvolané liečbou cytokínmi a anticytocínom (podľa Kronfol a Remick, 2000) Cytokín/anticytokín Liečený stav Psychiatrické nežiaduce účinky
Interferón-alfa Hepatitída C, chronická myelocytová leukémia, karcinóm renálnych buniek, malígne melanómy Únava, depresia, kognitívny deficit, delírium, halucinácie, samovražedné myšlienky.
Interferón-beta Roztrúsená skleróza Únava, depresia, kognitívne poruchy, delírium, halucinácie, samovražedné myšlienky.
Interferón-gama Chronická granulomatóza, Kaposiho sarkóm (AIDS) Únava, depresia, kognitívny deficit, delírium, halucinácie, samovražedné myšlienky.
Interleukín-1 Metastatický karcinóm Ospalosť, zmätenosť, klamné predstavy.
Interleukín-2 Metastatická rakovina, AIDS Ospalosť, zmätenosť, bludy, depresia.
Goldman (1991) popisuje štrukturálne abnormality v limbickom systéme a pellucidnej septa. Štrukturálne zmeny sú významné v porovnaní s kontrolnou skupinou v posmrtných štúdiách (De Greef, 1992).
V poslednom desaťročí získal výskum úlohy cytokínov osobitný význam pre pochopenie etiopatogenézy schizofrénie a vývoja nových terapeutických línií. Za predpokladu, že cytokíny interagujú s mozgovými neurotransmitermi a že hladina týchto látok je ovplyvnená stresom, bola vyvinutá myšlienka spájania určitých foriem schizofrénie s demoduláciou autoimunitnej odpovede (Ganguli a kol., 1987).
Liečba cytokínmi a anticytokínmi špecifickými pre autoimunitné ochorenia súvisí s výskytom psychiatrických vedľajších účinkov v oblasti správania, afektivity a myslenia, pričom v niektorých prípadoch dosahuje symptóm schizofreniformného vzhľadu (tabuľka 1).
V priebehu času sa početné štúdie zaoberali výskytom abnormalít cytokínov u pacientov so schizofréniou (Brar, 1995, Villemain, 1989). Následne Ganguli a kol. (1997) ukázali, že produkcia interleukínu-2 klesá u mladých pacientov s prevahou negatívnych symptómov.
Ďalšou abnormalitou imunitného systému pri schizofrénii je zvýšenie počtu rozpustných receptorov interleukínu-2 (Rapaport, 1993). Young a kol. (1994) uvádzajú zvýšenie sérového interleukínu-2 a interleukínu-6. Výskum zvyšovania produkcie a hladiny interleukínu-1 a protinádorového faktora je stále nepresvedčivý.
Protichodné výsledky sú spôsobené nehomogénnou povahou štúdií kvôli veľkej variabilite klinicko-epidemiologických faktorov (doba trvania ochorenia, pridružené choroby, klinická forma schizofrénie). Cytokíny však majú definitívne zapojenie do etiopatogenézy niektorých foriem schizofrénie, pravdepodobne interferenciou s vírusovou infekciou alebo abnormalitou neurového vývoja.
Zvýšený záujem o autoimunitnú hypotézu schizofrénie bol na druhej strane spôsobený veľkým počtom zdravotných stavov vyžadujúcich liečbu cytokínmi (rakovina, autoimunitné ochorenia), ktoré si často spájajú psychiatrickú komorbiditu súvisiacu so základným ochorením.
Napríklad interferón je potrebný ako základná terapia pri viacerých stavoch (malígny melanóm, roztrúsená skleróza, hepatitída C) kvôli jeho antivírusovým, antiproliferatívnym a imunomodulačným vlastnostiam. Vedľajšie účinky nízkej/strednej intenzity sa vyskytujú skoro a spočívajú v horúčke, tachykardii, migréne, asténii, artralgii a myalgii (Dusheiko, 1997), ktoré majú tendenciu k remisii ako liečba pokračuje. Psychické vedľajšie účinky sa objavujú po dlhšej dobe latencie a postupne sa zvyšujú na intenzite (Renault, 1987; Stritz, 1997), ktorú predstavujú:
únava s častým nástupom, závislá od dávky a so sklonom k remisii, ak je liečba prerušená;
podráždenosť, depresívno-úzkostné stavy, vedúce k samovražednému správaniu;
stavy zmätenosti premenlivej intenzity;
zriedkavo manický syndróm;
delirium a halucinácie.
Mechanizmus psychiatrických vedľajších účinkov ešte nie je objasnený, predpokladá sa však, že ide o pôsobenie cytokínov na neurotransmitery (Dunn, 1995). Z tohto dôvodu sa očakáva zahájenie adjuvantnej psychotropnej liečby, aby sa zabránilo týmto vedľajším účinkom v počiatočných štádiách organického ochorenia (Levenson, 1993). Na druhej strane je užitočnosť psychotropnej liečby tiež spôsobená skutočnosťou, že s psychickým ochorením súvisí veľa psychiatrických symptómov od jeho vzniku, existuje nebezpečenstvo výrazného zníženia dávky alebo prerušenia liečby interferónom.
Ďalším aspektom asociácie imunitného systému - neurotransmiterov je modifikácia druhého pri zavádzaní liečebných postupov. Bolo teda potrebné preskúmať vplyv psychofarmakologických látok na hladinu cytokínov (Rogler, 1998). Uskutočnili sa štúdie u pacientov s duševnými chorobami, ktorých úlohou bolo určiť, do akej miery boli zmeny v hladinách cytokínov spôsobené psychofarmakologickými vlastnosťami psychotropných liekov alebo zmenami v klinickom stave základného ochorenia.
Výskum in vitro ukázal, že množstvo neuroleptík, vrátane chlórpromazínu, má inhibičné účinky na produkciu interleukínu-2, protinádorového faktora a interferónu v ľudských lymfocytoch (Schleuning, 1989), čo potvrdzujú štúdie na zvieratách (Bertini, 1993).
U ľudí neuroleptická liečba korelovala so zvýšením sérovej hladiny rozpustného receptora interleukínu-2 a poklesom rozpustného receptora interleukínu-6 (Maes, 1994). Ďalšia línia výskumu ukazuje, že elektrokonvulzívna terapia je spojená s významným zvýšením plazmatických hladín interleukínu-6 (Kronfol, 1990).
Aj keď priama súvislosť medzi hladinami cytokínov a etiopatogenézou schizofrénie ešte nebola stanovená, výsledky výskumu vedú k určitým perspektívnym záverom pri výbere optimálneho terapeutického variantu, a to:
imunitný systém interaguje s neurotransmitermi, ktoré pôsobia na mozog ako neuromodulátory;
účasť imunitného systému na psychopatológii je istá, pretože ovplyvňuje dôležité psychické funkcie a činnosti;
štúdie na ľuďoch sú zaťažené veľkou variabilitou klinických a epidemiologických faktorov;
zmeny v imunomodulátoroch u schizofrenických pacientov alebo u pacientov liečených neuroleptikami sú takmer stále.
Na základe týchto údajov tvrdíme, že schizofrénia je progresívna neurovývojová porucha, v ktorej sú zapletené a/alebo vzájomne podmienené dva hlavné mechanizmy: apoptóza a imunoreaktivita. Navyše sa domnievame, že imunoreaktivita môže byť spúšťacím faktorom primárnych apoptotických mechanizmov, ale aj sekundárnych mechanizmov indukovaných niektorými antipsychotickými látkami.