Inhalačné glukokortikoidy na liečbu bronchiálnej astmy

Základné pojmy a význam pre klinické použitie

Claus Kroegel, Martin Förster, Robert Walter, Margot Henzgen a Angelika Reissig, Jena

liečbu

Bronchiálna astma je primárne zápalové ochorenie dýchacích ciest, ktoré sa dá zistiť aj u najľahších foriem ochorenia alebo u asymptomatických pacientov [18, 19, 24, 45, 46]. Rozsah bronchiálneho zápalu určuje nielen závažnosť ochorenia, ale určuje aj priebeh a frekvenciu exacerbácií [5, 6, 16, 18]. Kvôli ústrednému významu zápalu dýchacích ciest sa dnes protizápalová liečba inhalovateľnými glukokortikoidmi považuje za základ liečby perzistujúcej bronchiálnej astmy [19, 26]. Majú priaznivý vplyv na všetky parametre súvisiace s astmou, ako je chorobnosť, úmrtnosť a prognóza [18, 21, 25, 38]. Odhady predpokladajú, že dôsledná implementácia základnej protizápalovej liečby by mohla zabrániť niekoľkým tisícom úmrtí ročne na celom svete [2, 3, 49]. Z týchto dôvodov musí byť primárnym cieľom všetkých snáh poskytnúť protizápalovú liečbu každému pacientovi s pretrvávajúcou bronchiálnou astmou.

Aj keď je účinok jednotlivých inhalovateľných glukokortikoidov nakoniec sprostredkovaný väzbou na ten istý intracelulárny glukokortikoidový receptor a farmakodynamické rozdiely je možné kompenzovať vhodnou dávkou, existujú rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach. Vyjadrujú sa v účinnosti a vedľajších účinkoch jednotlivých látok. Vďaka množstvu dnes dostupných látok je terapia inhalovateľnými glukokortikoidmi mätúca. Navyše dnes dostupné látky ukazujú klinicky významné rozdiely, ktoré sa netýkajú iba dávky, ale aj výskytu a závažnosti vedľajších účinkov. S cieľom umožniť diferencovaný výber protizápalovej liečby bronchiálnej astmy sú nižšie uvedené základné farmakodynamické a farmakokinetické parametre inhalovateľných glukokortikoidov, aby sa vytvoril základ pre výber vhodný pre pacienta a pre chorobu.

Astmatický zápal dýchacích ciest

  • obštrukcia dýchacích ciest rôzneho stupňa,
  • rozvoj bronchiálnej hyperreaktivity,
  • hypertrofia svalov a
  • remodelácia tkanív dýchacích ciest, ktorá je priamo obmedzená na peribronchiálne tkanivo („remodelácia“) a
  • pokles pľúcnych funkcií sa zrýchlil v priebehu [4, 18, 21, 25].

Inhalačné glukokortikoidy

Protizápalový účinok

Inhalovateľné glukokortikoidy sú najúčinnejšie protizápalové lieky, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii (tab. 2). Jeho účinnosť pri liečbe bronchiálnej astmy bola dokázaná početnými štúdiami [prehľad v 18, 19, 25]. Inhibujú chronické zmeny spojené s bronchiálnou astmou, vrátane infiltrácie zápalového tkaniva zápalovými bunkami, ako sú eozinofilné granulocyty, ako aj syntézy a uvoľňovania prozápalových mediátorov (obr. 1). Sprostredkúvajú tiež posun v bunkovej syntéze prevažne prozápalových proteínov v prospech tvorby prevažne protizápalových produktov [18]. To ovplyvňuje nielen zápalové mikroprostredie v postihnutom tkanive, ale tiež moduluje špecifické funkcie a životaschopnosť zápalových buniek. Nepriamym dôsledkom je zníženie vaskulárnej permeability a regenerácia čiastočne zničeného epitelu dýchacích ciest, ako aj peribronchiálna fibróza astmatických dýchacích ciest („remodelácia“) (Tab. 1). Tieto protizápalové účinky zodpovedajú priaznivým klinickým účinkom inhalovateľných glukokortikoidov (obr. 2).

Vedľajšie účinky

Nežiaduce účinky inhalovateľných glukokortikoidov možno rozdeliť na orofaryngeálne a systémové vedľajšie účinky podľa anatomických pomerov dýchacích ciest. Výskyt, závažnosť a pretrvávanie vedľajších účinkov inhalovateľných glukokortikoidov sa všeobecne určuje podľa miesta uloženia:

  1. časť zostávajúca v orofaryngeálnej oblasti a
  2. pľúcna uložená časť.

Malá časť inhalovaného glukokortikoidu je už absorbovaná orofaryngeálnym ukladaním. Oveľa väčšia časť však vyplýva z časti, ktorá sa pôvodne uložila orofaryngeálne a potom sa prehltla. Zatiaľ čo resorbovaný glukokortikoid z orofaryngu a pľúc vstupuje do obehu priamo, prehltnutá a gastrointestinálna časť inhalovaného glukokortikoidu prechádza cez pečeň skôr, ako je systémovo dostupný (obr. 3). Množstvo inhalovaného glukokortikoidu (= systémová biologická dostupnosť), ktoré sa dostalo do tela, je výsledkom oboch ciest a je zodpovedné za jeho systémové vedľajšie účinky [28, 49].

Orofaryngeálne vedľajšie účinky

Dôležitosť orofaryngeálnych vedľajších účinkov spočíva predovšetkým v ovplyvnení súladu pacienta s protizápalovou liečbou inhalačnými glukokortikoidmi (dysfónia, afty). Väčšina dnes dostupných inhalačných glukokortikoidov (okolo 50–90%) zostáva v orofaryngu (tab. 3). Pokiaľ po každej aplikácii nedôjde k vypláchnutiu úst, môže táto časť zostať v orofaryngu určitý čas a potom sa prehltne do žalúdka prehltnutím. Tento proces čistenia je v jednotlivých oblastiach orofaryngu, ako sú hlasivky, menej efektívny, takže častice glukokortikoidu sa na tomto mieste dlho držia a môžu spôsobovať vedľajšie účinky (napr. Dysfónia).

Výskyt, závažnosť a priebeh orofaryngeálnych vedľajších účinkov závisí od

  • inhalovaná dávka príslušného glukokortikoidu,
  • frekvencia inhalácie,
  • inhalačný systém (suchý inhalátor, odmeraná dávka aerosólu),
  • orofaryngeálna steroidná aktivita a
  • inhalačná technika

z [42, 43]. Jednotlivé štúdie ukazujú frekvenciu lokálnych vedľajších účinkov až 58% [42]. 10 až 30% liečených dospelých pacientov je postihnutých dysfóniou (Tab. 4). Je založená na myopatii laryngeálnych svalov a najmä svalu loudis [48, 49]. Kolonizácia kandidou v oblasti orofaryngu sa pozoruje v 4 až 14% prípadov. Ďalšie vedľajšie účinky sa týkajú podráždenia sliznice hrdla, zvýšeného odčervenia hrdla, kašľa alebo straty hlasu. Všetky miestne vedľajšie účinky spojené s používaním inhalovateľných glukokortikoidov sú reverzibilné a po ukončení liečby úplne ustúpia.

Systémové vedľajšie účinky

V závislosti od použitého prípravku (budesonid, flutikazón, beklometazón, mometazón) a inhalačného prístroja (Diskus, Turbohaler, Autohaler) od 15 do 30% (tab. 3) a od použitia norfluránu (HFA 134a) ako hnacieho plynu a zodpovedajúcim spôsobom zlepšeného Aplikátory ukladajú až 60% účinnej látky do pľúc (obr. 3). Tam sa látka rozpúšťa vo vodnom povrchovom filme sliznice a difunduje z povrchovej do hlbších tkanivových vrstiev dýchacích ciest rôznymi rýchlosťami v závislosti od lipofilnosti a tvorby lipidových konjugátov (pozri nižšie). Nenaviazaná časť vstupuje do obehu priamo, bunkovo ​​absorbovaná alebo naviazaná časť je oneskorená prostredníctvom pľúcnych kapilár.

Farmakologická charakterizácia

Účinky a vedľajšie účinky lieku závisia jednak od jeho farmakokinetiky, jednak od jeho farmakodynamiky (tab. 5). Farmakokinetika zaznamenáva vzťah medzi časom a koncentráciou liečiva v cieľovom orgáne. Naproti tomu farmakodynamika určuje vzťah medzi koncentráciou a klinickým účinkom lieku.

Farmakodynamika

Farmakodynamika inhalovateľných glukokortikoidov závisí výlučne od afinity receptora. Na porovnanie jednotlivých látok pre príslušné glukokortikoidy sa väzobná afinita týka štandardu (relatívna väzbová afinita, rBA). Štandardom je dexametazón, pre ktorý je stanovený rBA 100 [10, 11]. Mometazón-fuorát a flutikazón-propionát majú najvyššiu relatívnu afinitu k receptoru a viažu sa na receptor 23 a 18-krát pevnejšie ako dexametazón (obr. 4). To znamená, že dexametazón musí byť ponúkaný v 23 alebo 18-násobne vyššej koncentrácii cieľovej bunky, aby sa dosiahlo obsadenie receptora, a teda účinok porovnateľný s účinkom mometazónu alebo flutikazónu. Relatívna väzbová afinita beklometazón-17-monopropionátu (BMP) je taká

13,5-násobok hodnoty Des-CIC

12-krát viac ako v prípade budezonidu

9,3-násobok dexametazónu. Pri ekvipotentnej koncentrácii (príslušná dávka inhalovateľného glukokortikoidu, ktorá je nevyhnutná na obsadenie rovnakého počtu glukokortikoidových receptorov), sú protizápalové účinky jednotlivých látok v skupine rovnaké (tab. 6).

Farmakokinetika

Pretože rozdiely v afinite k receptorom sú kompenzované úpravou podanej dávky, jednotlivé glukokortikoidy sa líšia predovšetkým svojimi farmakokinetickými vlastnosťami. Farmakokinetika však určuje nielen protizápalovú účinnosť, ale zároveň aj distribúciu inhalovateľného glukokortikoidu medzi požadovaným ukladaním v astmatických dýchacích cestách a nežiaducou, systémovo dostupnou časťou. Farmakokinetické parametre inhalovateľného glukokortikoidu zahŕňajú biologickú dostupnosť, klírens, distribučný objem, polčas, dobu pobytu v pľúcach, lipidovú konjugáciu, väzbu na proteíny v krvi a aktivitu steroidov pri inhalácii.

Perorálna biologická dostupnosť

Ako je znázornené, veľká časť inhalovanej dávky (50 - 85%) sa uloží do orofaryngu a v malej miere sa absorbuje sliznicou a väčšia časť sa prehltne (obr. 3). Táto časť sa potom absorbuje v gastrointestinálnom trakte a do pečene sa dostane cirkuláciou portálnej žily, kde sa glukokortikoid viac alebo menej úplne metabolizuje v závislosti od látky predtým, ako vstúpi do obehu (tab. 6). Orálna biologická dostupnosť mnohých inhalovateľných glukokortikoidov sa preto líši hlavne v závislosti od stupňa deaktivácie počas prvého prechodu pečeňou (efekt prvého prechodu) a kolíše medzi 99%) a okamžite sa systémovo absorbuje.

Glukokortikoidy s hydroxylovou skupinou na C21 zahŕňajú budezonid aj Des-CIC [13, 32, 45]. Vďaka svojej chemickej štruktúre môže flunisolid v zásade tiež vytvárať lipidové konjugáty. To však zatiaľ nebolo dokázané.

Konjugácia lipidov je proces špecifický pre pľúca, ktorý sa v iných orgánoch nevyskytuje vo významnej miere. Preto táto vlastnosť neprispieva k distribučnému objemu glukokortikoidu. Umiestnenie týchto lipidových konjugátov tiež nie je známe (intracelulárne, extracelulárne). Tiež ešte nie je jasné, či sa tieto konjugáty vyskytujú v zápalových bunkách (ako sú T lymfocyty alebo eozinofily), ktoré sú relevantné pre patogenézu bronchiálnej astmy. Koniec koncov, v súčasnosti nie je známe, aké alebo aké faktory spúšťajú proces dekonjugácie (hydrolýzy) a či zápal alebo iný patologický proces ovplyvňuje tvorbu alebo rozpúšťanie lipidových usadenín.

Lipofilita

Lipofilita popisuje množstvo náboja na povrchu molekuly. Stupeň lipofilnosti určuje absorpciu glukokortikoidu cez bunkovú membránu do bronchiálnych buniek, a tým aj retenčný čas alebo čas zdržania v dýchacích cestách. Čím vyššia je lipofilita, tým vyšší je podiel absorbovaný bunkami, a tým dlhšie liečivo zostáva v dýchacích cestách. Lieky s vysokou lipofilitou majú tiež vysoký stupeň nešpecifickej väzby na lipidy a proteíny, čo im umožňuje ich širokú distribúciu v tkanive tela (vyšší distribučný objem). Vďaka tejto vlastnosti majú lipofilné inhalovateľné glukokortikoidy ako mometazón, flutikazón alebo ciklezonid dlhý polčas (Tab. 6).

Vdýchnutie a aplikácia

Okrem farmakodynamiky a farmakokinetiky inhalovateľných glukokortikoidov je pre druh a aktivitu inhalovanej látky dôležitý aplikačný mechanizmus a aplikátor, ktorý je k dispozícii v obidvoch prípadoch. Pokiaľ ide o štruktúru, funkciu a manipuláciu, existujú štyri kategórie inhalačných prístrojov. Tie obsahujú:

  • Inhalátory odmeriavaných dávok poháňané hnacím plynom (pMDI, inhalátory odmeriavaných dávok) s rozperami a bez nich
  • Systémy na inhaláciu prášku (DPI)
  • Jet nebulizer (NEB)
  • Ultrazvukový nebulizátor (US-NEB)

Inhalátory s odmeranou dávkou kontrolované hnacím plynom sú teraz k dispozícii iba ako inhalátory bez CFC. Použitím rozperiek sa orofaryngeálna depozícia niekoľkokrát zníži a súčasne sa zvýši aj pľúcna depozícia. To je obzvlášť dôležité pri inhalácii topických steroidov. Priama koordinácia medzi spustením spreja a inšpiráciou nie je potrebná.

Práškové inhalátory sa používajú na sprístupnenie práškových liečivých látok na inhaláciu bez ďalších propelentov. Suchý prášok sa môže použiť v dávkach jednej kapsuly (napr. Aerolizer®, Cyclohaler®, Rotahaler®, Spinhaler®), vo viacotáčkových tobolkách alebo v blistroch s jednotlivými dávkami (napr. Diskus® a Diskhaler®) alebo ako celkový zásobník (napr. Turbohaler® a Novolizer®). Deaglomerácia a teda tvorba dýchateľných častíc, podobne ako dodanie dávky, závisí od počiatočného inspiračného dýchacieho toku. Optimálne inspiračné toky sú pre jednotlivé zariadenia odlišné. Pri inspiračnom prietoku 60 l/min alebo vyššom je v bronchiálnom systéme dobrá depozícia liečiva. To, či je možné takýto prúd použiť, závisí od rozsahu prekážky dýchacích ciest, a teda od odporu. Množstvo orofaryngeálne alebo pulmonálne uložené sa medzi jednotlivými inhalačnými systémami líši (tab. 3).

Indikácie pre liečbu glukokortikoidmi

Podľa v súčasnosti platných odporúčaní [17] sú inhalovateľné glukokortikoidy indikované dospelým, ak je splnené aspoň jedno z nasledujúcich kritérií:

  • Astmatické príznaky počas dňa väčšinu dní v týždni (závažnosť II)
  • Nočné sťažnosti s frekvenciou viac ako dvakrát mesačne (stupeň závažnosti II)
  • Ťažké perzistentné formy (závažnosť III)
  • Najťažšie formy závislé od glukokortikoidov (závažnosť IV)
  • Po akútnej exacerbácii pokračovať v perorálnej liečbe glukokortikoidmi bez ohľadu na závažnosť [36]

Aj keď to na prvý pohľad nie je zrejmé, podávanie inhalačných glukokortikoidov súbežne so systémovou terapiou má zmysel. Pomocou tejto kombinácie je možné ušetriť systémové glukokortikoidy [36] alebo perorálne glukokortikoidy vysadiť skôr [33]. Kombinácia topických a systémových glukokortikoidov sa tiež ukázala prospešná u pacientov prijatých do nemocnice pre akútnu exacerbáciu. Dodatočné podávanie inhalovateľných glukokortikoidov po dobu 21 dní znížilo použitie beta2 mimetík a frekvenciu recidív v tejto populácii [36].

Liečba glukokortikoidmi v tehotenstve

Antiastmatické lieky na liečbu bronchiálnej astmy sa v zásade môžu používať v nezmenenom stave aj počas tehotenstva [36]. Dôsledná protizápalová liečba znižuje počet závažných exacerbácií astmy a hospitalizácií počas tehotenstva. Niekoľko štúdií nepreukázalo žiadnu súvislosť medzi liečbou inhalovateľnými glukokortikoidmi prvej a druhej generácie a výskytom vrodených malformácií alebo perinatálneho poškodenia. Kontraindikácie pre inhalačné glukokortikoidy počas dojčenia tiež neexistujú, pretože sa nedostávajú do materského mlieka. Preto je riziko poškodenia plodu alebo perinatálu zo straty kontroly nad astmou oveľa väčšie ako riziko vedľajších účinkov liečby. Nie sú však skúsenosti s ciklezonidom, takže by sa nemal používať počas tehotenstva.

Indikácia diferenciálnej terapie

Aké závery možno vyvodiť z porovnania v súčasnosti dostupných inhalačných glukokortikoidov? Na zodpovedanie tejto otázky má zmysel definovať individuálnu klinickú východiskovú situáciu (Tab. 8). Pri bronchiálnej astme je v zásade požadovaný protizápalový účinok v dýchacích cestách. Na to sa môžu použiť všetky inhalovateľné glukokortikoidy. Týka sa to najmä pacientov s dobrou compliance a bez akýchkoľvek komorbidít alebo s dobre znášanou už začatou liečbou.

Ak však tieto faktory neplatia, vznikajú podmienky pre špeciálny inhalovateľný glukokortikoid. V prípade obmedzeného súladu, nepravidelného alebo nekontrolovaného príjmu a závažného poškodenia orgánov je ciklezonid bezpečnou voľbou vďaka jeho aplikácii iba raz denne a prakticky žiadnej systémovej biologickej dostupnosti ani pri viacnásobných denných dávkach [39, 40]. To isté platí pre starších pacientov s ohrozeným alebo zjavným kataraktom, glaukómom, diabetes mellitus (intolerancia glukózy). Ďalšou indikáciou pre ciklezonid je, keď sa počas liečby látkami druhej generácie vyskytnú vedľajšie účinky (väčšinou vedľajšie účinky orálne). V tejto situácii existuje šanca vyhnúť sa vedľajším účinkom ciklezonidu. Nakoniec je Ciclesonid kvôli svojej minimálnej systémovej biologickej dostupnosti vhodný aj na liečbu detí ([email protected]

Tabuľka 1. Patofyziologické zmeny a z nich vyplývajúce klinické ťažkosti

Poškodenie epitelu, deštrukcia, inhibícia ciliárneho aparátu

• sklon k infekciám

• Príznaky (kašeľ, prekážka) po vdýchnutí dráždivých látok v našom bezprostrednom prostredí (dym, hmla, chlad, rozpúšťadlá atď.) Alebo

• Príznaky fyzickej námahy (šport, hyperventilácia)

• Dýchavičnosť v pokoji alebo

• Príznaky fyzickej námahy

• Urýchlený pokles pľúcnych funkcií,

• Upevnenie prekážky dýchacích ciest v kurze

Tabuľka 2. V súčasnosti dostupné inhalačné glukokortikoidy a odporúčané dávkovanie pri liečbe bronchiálnej astmy