Inhibícia roflumilastu PDE-4 ako nový terapeutický princíp
DR. med. Claudia Borchard-Tuch, Zusmarshausen
S roflumilastom (Daxas®) bol v júli 2010 schválený nový perorálny protizápalový liek na liečbu chronickej obštrukčnej choroby pľúc (COPD). Roflumilast je indikovaný na dlhodobú liečbu u dospelých s ťažkou CHOCHP a chronickou bronchitídou a v anamnéze častých exacerbácií popri liečbe bronchodilatanciami. U týchto pacientov dosahuje účinná látka zníženie rýchlosti exacerbácie a ďalšie zlepšenie funkcie pľúc. Je potrebné poznamenať, že roflumilast nie je priamym bronchodilatátorom, a preto nie je vhodný ako urgentný liek. Na sympóziu organizovanom spoločnosťou Nycomed v júli 2010 v Baden-Badene boli predložené údaje zo štúdií relevantných na schválenie.
Neutrofily a eozinofily, makrofágy, epiteliálne bunky a T lymfocyty sa podieľajú na bronchiálnom zápale pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (COPD). Aktivita zápalových buniek je riadená kaskádou intracelulárnych biochemických reakcií. Cyklický adenozínmonofosfát (cAMP) aktivuje enzýmy, ktoré inhibujú funkciu zápalových buniek. V zápalových a štrukturálnych bunkách sú hladiny cAMP riadené enzýmom fosfodiesterázou (PDE) 4, ktorý katalyzuje rozklad cAMP. Mechanizmus účinku roflumilastu (Daxas®) je založený na priamej inhibícii fosfodiesterázy-4 s následným zvýšením intracelulárnej koncentrácie cAMP. Klinickými korelátmi tohto mechanizmu sú zlepšenie funkcie pľúc a zníženie rýchlosti exacerbácie.
Farmakokinetika
Roflumilast má absolútnu biologickú dostupnosť 79% po jednorazovej perorálnej dávke 500 µg. Väzba roflumilastu na plazmatické bielkoviny je približne 99%, respektíve 97% jeho hlavného metabolitu, roflumilastu. Distribučný objem lipofilnej látky je veľký okolo 2,9 l/kg pri jednorazovom príjme 500 ug.
Roflumilast podlieha intenzívnemu metabolizmu vo fáze I (prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450, najmä CYP3A4 a CYP1A2) a reakcii fázy II (konjugácia). Priemerný účinný plazmatický polčas roflumilastu je asi 17 hodín, polčas hlavného metabolitu roflumilast-N-oxidu, ktorý je tiež protizápalový, asi 30 hodín. Asi 70% eliminácie sa uskutočňuje obličkami vo forme neaktívnych metabolitov. V rozmedzí dávok medzi 250 a 1 000 μg je farmakokinetika roflumilastu a jeho hlavného metabolitu úmerná dávke.
Liekové interakcie
Nie sú dôkazy o interakciách roflumilastu s inhalovateľným glukokortikoidom budezonidom a inhalovateľnými beta2-sympatomimetikami salbutamolom a formoterolom, ktoré sa pri CHOCHP bežne používajú. Taktiež sa nevyskytli žiadne interakcie s montelukastom, ktorý je antagonistom receptora cysteinyl leukotriénu 1 (CysLT1), alebo s digoxínom, sildenafilom, warfarínom a midazolamom.
Pri súčasnom podaní teofylínu sa zistila celková inhibícia PDE-4 zvýšená o 8% - sprievodná dlhodobá liečba teofylínom sa kvôli nedostatočným údajom neodporúča.
Interakčné štúdie s inhibítormi CYP1A2, ako je fluvoxamín, a kombinovanými inhibítormi CYP3A4/Cyp1A2, ako je cimetidín, preukázali významne zvýšenú inhibíciu PDE-4. Podľa toho môže súčasné použitie týchto látok viesť k zvýšenej expozícii a intolerancii roflumilastu. Naopak, súčasný príjem induktora enzýmov rifampicínu mal za následok zníženú celkovú inhibíciu PDE-4 - ak sa užívajú silné induktory cytochrómu P450, ako sú fenobarbital, karbamazepín alebo fenytoín, môže sa účinnosť roflumilastu znížiť.
Klinické štúdie
Roflumilast verzus placebo
Schválenie roflumilastu je založené na výsledkoch niekoľkých randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy III, vrátane dvoch jednoročných štúdií M2-124 a M2-125, v ktorých bolo celkovo viac ako 3000 bývalých alebo súčasných fajčiarov (najmenej 20 rokov balenia). boli zahrnutí pacienti starší ako 40 rokov s ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP a chronickou bronchitídou. Sekundová kapacita (FEV1) účastníkov štúdie bola po podaní bronchodilatátora menej ako 50% cieľovej hodnoty. Všetci pacienti mali v predchádzajúcom roku najmenej jednu exacerbáciu, ktorá si vyžadovala liečbu glukokortikoidmi a/alebo hospitalizáciu.
Pacienti dostávali buď 500 μg roflumilastu alebo placebo raz denne orálne počas 52 týždňov. Ďalej je možné ako urgentný liek použiť krátkodobo pôsobiace beta2-sympatomimetikum (RABA). Existujúca liečba dlhodobo pôsobiacim beta2-sympatomimetikom (LABA) mohla pokračovať; krátkodobo pôsobiace anticholinergiká boli povolené u pacientov, ktorí neužívali žiadne LABA.
Primárnymi cieľovými ukazovateľmi dvoch dvojito zaslepených štúdií bolo zníženie miery stredne závažných a závažných exacerbácií a zlepšenie kapacity za jednu sekundu merané pred použitím bronchodilatátora roflumilastom.
Definované primárne cieľové ukazovatele sa dosiahli v obidvoch štúdiách. Súhrnná analýza dvoch štúdií vyústila do 1,14 stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií na pacienta a rok pri liečbe roflumilastom v porovnaní s 1,37 exacerbácií na placebe (zníženie relatívneho rizika pri liečbe roflumilastom: 17%; p ®, od júla 2010).
Calverley MA a kol. Roflumilast pri symptomatickej chronickej obštrukčnej chorobe pľúc: dve randomizované klinické štúdie. Lancet 2009; 374: 685-94.
Fabbri LM a kol. Roflumilast pri stredne ťažkej až ťažkej chronickej obštrukčnej chorobe pľúc liečenej dlhodobo pôsobiacimi bronchodilatátormi: dve randomizované klinické štúdie. Lancet 2009; 374: 695-703.