Inštitút Maxa Plancka pre biochémiu sa javí ako toxické zhluky bielkovín
Či už ide o Alzheimerovu alebo Huntingtonovu chorobu, zhluky bielkovín sa považujú za jednu z príčin smrti nervových buniek. Ako teraz vedci z Biochemického ústavu Maxa Plancka informujú v časopise Nature, dešifrovali bunkový mechanizmus, ktorý vysvetľuje vznik zhlukov. Stratené stop signály pri produkcii proteínov vedú nesprávne k dlhým lyzínovým reťazcom na konci proteínov. Týmto sa upcháva ribozóm, továreň na bielkoviny. Zdravé bunky rozpoznávajú blokované ribozómy a rýchlo rozkladajú zbytočné bielkoviny. Ak potrebná kontrola kvality nefunguje, defektné proteíny sa hromadia a hromadia spolu za vzniku toxických agregátov.
Ak sú pokyny na zostavenie proteínu (mRNA) chybné, v ribozómoch sa vytvárajú nepotrebné proteíny. Ak kontrola kvality nie je aktívna, tieto proteíny sa hromadia a zhlukujú za vzniku agregátov.
Aby bolo možné v budúcnosti liečiť neurodegeneratívne choroby, výskumník Ulrich Hartl, vedúci oddelenia bunkovej biochémie v Inštitúte Maxa Plancka pre biochémiu, a jeho tím skúmali bunkové príčiny smrti nervových buniek už mnoho rokov. Zhluky bielkovín - agregáty nesprávne zložených proteínov - sa považujú za rozhodujúcu príčinu. „Dokázali sme preukázať, že tvorba agregátov je uprednostňovaná, ak sa v pokynoch na zostavenie proteínu vyskytnú chyby, ktoré interná kontrola kvality nerozpozná,“ vysvetľuje Young-Jun Choe, prvý autor štúdie popri parku Sae-Hun.
V každej bunke bielkoviny, podobne ako malé, molekulárne stroje, preberajú životné funkcie. "DNA si môžete predstaviť ako obrovskú knižnicu pokynov na stavanie bielkovín, ktoré sa nachádzajú v bunkovom jadre." Na výrobu proteínu sa najskôr vytvorí kópia pokynov, mRNA. Ten sa potom prenáša z bunkového jadra do ribozómov, tovární na výrobu bielkovín, ktoré vytvárajú proteín z aminokyselín, “hovorí Choe.
MRNA obsahuje štartovací signál, informácie o proteínovej štruktúre, stop signál a na konci takzvaný poly-A koniec. Ak je plán poškodený, napríklad vystavením žiareniu alebo mutagénnym látkam, môže sa tento stop signál stratiť. Potom sa hotový proteín nemôže uvoľniť počas produkcie proteínu v ribozómoch. Namiesto toho sa poly-A-chvost interpretuje ako konštrukčný manuál, pričom sa pridávajú ďalšie aminokyseliny. Výsledný kladne nabitý lyzínový reťazec blokuje továreň na výrobu bielkovín a výroba sa zastaví.
Existuje veľmi efektívna kontrola kvality v produkcii bielkovín v zdravých bunkách. Špatne poskladané a zbytočné proteíny sú označené, opravené alebo sa rýchlo rozkladajú. Dôležitou súčasťou kontroly kvality je Ltn1p. „Ak Ltn1p nie je aktívny v patologicky zmenených bunkách alebo ak chýbajú ďalšie komponenty kontroly kvality, chybné proteíny sa hromadia vo vnútri bunky a zhlukujú sa,“ hovorí Park.
Fatálne následky zlyhania kontroly kvality sa už mohli prejaviť na modeli myši. Zvieratá so zodpovedajúcou mutáciou vykazujú príznaky progresívnej neurodegenerácie a obmedzenej pohyblivosti.
Výsledné proteínové agregáty majú lepkavé vlastnosti a pôsobia ako kryštalizačné jadro. Nakoniec viažu aj správne fungujúce proteíny, ktoré sú pre bunku životne dôležité. Výsledkom je, že sa bunka dostane z rany a z dlhodobého hľadiska utrpí škody. Je zaujímavé, že bunka vyzerá podľa známeho vzoru, hovorí Ulrich Hartl. „Z predchádzajúcich štúdií s bielkovinou huntingtín, ktorá sa agreguje sama a je zodpovedná za vývoj neurodegeneratívneho ochorenia Huntingtonovej choroby u ľudí, už vieme, že proteínové agregáty tiež viažu základné proteíny bez chýb.“
„S našimi výsledkami ukazujeme nielen možný mechanizmus vývoja neurodegeneratívnych chorôb, ale našli sme aj ďalší príklad toho, ako sa môžu proteíny zhlukovať do agregátov a poškodiť bunku. To potvrdzuje náš predpoklad, že potlačenie procesu agregácie predstavuje sľubný terapeutický prístup pre veľké množstvo neurodegeneratívnych chorôb, ktoré sú dnes ešte neliečiteľné, “sumarizuje výsledky štúdie Hartl.
Pôvodná publikácia:
Y.-J. Choe & S.-H. Park, T. Hassemer, R. Koerner, L. Vincenz-Donnelly, M. Hayer-Hartl & F.-U. Hartl: Zlyhanie mechanizmov RQC spôsobuje agregáciu proteínov a proteotoxický stres. Príroda, Februára 2016
DOI: 10.1038/príroda16973.