Ivabradín

Zníženie srdcovej frekvencie inhibíciou kanála If

Thomas Meinertz, Hamburg, červený.

Ivabradín (Procoralan®) znižuje srdcovú frekvenciu blokovaním kanálu If v plazmatickej membráne buniek kardiostimulátora sínusového uzla. Nový liek ponúka terapeutický prístup k rade kardiovaskulárnych chorôb. Podľa súčasnej situácie a schválenia štúdie je ivabradín v súčasnosti preferovaným klinickým použitím u pacientov s ochorením koronárnych artérií a stabilnou angínou pektoris, u ktorých sú betablokátory kontraindikované alebo ktorí ich nemôžu tolerovať.
Drug Therapy 2006; 24: 308-13.

Zníženie srdcovej frekvencie: akými liekmi?

Zníženie srdcovej frekvencie je terapeuticky indikované pri veľkom počte kardiovaskulárnych chorôb. Tento cieľ je možné dosiahnuť pomocou blokátorov beta-receptorov, ale s prijatím ďalších žiaducich a nežiaducich vedľajších účinkov, ako napr

Zníženie krvného tlaku,
negatívny inotropný účinok,
Porušenie AV vedenia,
Vasokonstrikcia a bronchokonstrikcia tiež
nežiaduce účinky na centrálny nervový systém (depresia, poruchy spánku).

Zatiaľ neexistujú prakticky žiadne farmakoterapeutické alternatívy zníženia srdcovej frekvencie pomocou blokátorov beta-receptorov.

Srdcové glykozidy majú na sínusový rytmus iba minimálny účinok na zníženie srdcovej frekvencie, blokátory kalciových kanálov typu diltiazemu a verapamilu sa musia dávkovať vo vysokých dávkach, aby sa znížil srdcový rytmus, pričom okrem zreteľne negatívneho inotropného účinku je časť účinku znižujúceho srdcovú frekvenciu antagonizovaná súčasnou vazodilatáciou. . Amiodarón, ktorý je pomerne účinný pri znižovaní srdcového rytmu pri udržiavacej dávke, vedie pri dlhodobej liečbe k mnohým a niekedy závažným vedľajším účinkom a pri tejto indikácii ho možno použiť iba výnimočne.

Hľadanie ďalších látok znižujúcich srdcovú frekvenciu, ktoré nie sú účinné blokovaním beta receptorov, sa datuje pred viac ako dvoma desaťročiami.

Prvým z radu klinicky testovaných látok bol klonidínový derivát alinidín. Alinidín tiež spôsobil u ľudí zníženie dávky srdcového rytmu v závislosti od dávky a mal antiischemickú a antianginálnu účinnosť [1, 2]. Ďalší vývoj tejto látky bol prerušený pre negatívny inotropný účinok a extrakardiálne vedľajšie účinky. ULFS-49, derivát benzazepinónu, mal tiež relatívne selektívny bradykardizačný účinok, ale kvôli častým vedľajším účinkom sa ďalej klinicky nevyvíjal. Zatebradín, tiež relatívne špecifická bradykardizujúca látka, sa tiež klinicky nevyvinul z dôvodu súčasného predĺženia QT intervalu ako rizikového faktora na spustenie potenciálne nebezpečných komorových arytmií [3].

Jedinou v súčasnosti dostupnou relatívne selektívne účinnou bradykardizujúcou látkou, ktorá sa ďalej klinicky vyvíja, je ivabradín (Procoralan®). V závislosti na dávke alebo koncentrácii táto látka za rôznych experimentálnych podmienok inhibuje takzvaný prúd If. Tento prúd je rozhodujúci pre generovanie elektrických impulzov v sínusovom uzle. Ivabradín tiež inhibuje ďalšie iónové prúdy, ktoré sú tiež zodpovedné za funkciu sínusového uzla, ale iba v dávkach a koncentráciách, ktoré sú výrazne vyššie ako tie, ktoré sa používajú klinicky.

Zníženie srdcovej frekvencie: prostredníctvom akého mechanizmu?

Spontánna diastolická depolarizácia sínusového uzla vzniká interakciou najmenej štyroch iónových prúdov:

Pokles vonkajšieho prúdu draselného iónu (Ik), ktorý bol aktivovaný predchádzajúcim akčným potenciálom
Aktivácia časovo závislého vstupného prúdu (If)
Aktivácia dvoch prúdov vápnikových iónov, jedného dlhotrvajúceho a jedného dočasného (oba vstupné prúdy vápnikových iónov)

Prúd If bol objavený v roku 1979 Braunom a spolupracovníkmi [4] a podrobne ho charakterizoval DiFrancesco a spolupracovníci [5]. Autori tento prúd nazvali „Zábavný“, pretože tento prúd je prekvapivo prenášaný ako čistý prúd dovnútra iónmi sodíka aj draslíka a pomaly sa aktivuje hyperpolarizáciou. If prúd určuje strmosť fázy diastolickej depolarizácie až po prahovú hodnotu asi -40 mV, čo nakoniec určuje interval medzi dvoma po sebe nasledujúcimi akčnými potenciálmi.

If kanály, ktoré sú zodpovedné za If prúd, sú takzvané iónové kanály HCN, t. J. Iónové kanály aktivované hyperpolarizáciou a modulované cyklickými nukleotidmi. Existujú štyri rôzne izoformy z nich (HCN 1 až 4), ktoré sa líšia svojimi vlastnosťami a distribúciou v rôznych tkanivách [5]. Kanály HCN sú exprimované v srdci, sietnici a mozgu. Izoformou, ktorá je detegovateľná hlavne v srdci, je kanál HCN-4, ktorý je detegovateľný nielen v sínusovom uzle, ale aj pri nízkej hustote v AV uzle a systéme Purkinje. Za normálnych podmienok tieto kanály nie sú aktívne v posledných štruktúrach. Za patologických podmienok však môžu byť tieto kanály aktívne, napríklad pri srdcovej nedostatočnosti a srdcovej hypertrofii.

Ivabradín: zníženie srdcovej frekvencie inhibíciou kanála If

Ivabradín sa špecificky viaže na intracelulárne umiestnené receptory If kanálov plazmatickej membrány kardiostimulátorových buniek sínusového uzla. To má za následok inhibíciu prúdu If. Priamym dôsledkom je sploštenie priebehu diastolickej depolarizácie a tým pokles srdcovej frekvencie (obr. 1).

Tento mechanizmus bol experimentálne demonštrovaný na rôznych druhoch (napr. [10]). Ivabradín inhibuje tento kanál vo fáze depolarizácie (t.j. v otvorenom stave). Inhibícia kanálu týmto spôsobom spôsobuje, že účinky ivabradínu sú výraznejšie pri vyšších srdcových frekvenciách. Pri signifikantne vyšších dávkach ivabradínu, ako sú klinicky používané (60-krát vyššie ako terapeutické dávky), dochádza tiež k menej výraznej inhibícii vápnikového kanálu typu L, zatiaľ čo kanály vápniku typu T nie sú ovplyvňované ivabradínom. Ivabradín neovplyvňuje sodíkové alebo draselné iónové prúdy bunky sínusového uzla.

Farmakokinetika

Ivabradín vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávok 0,5 až 24 mg. Dôležité farmakokinetické parametre sú zhrnuté v tabuľke 1 [12].

Po rýchlom uvoľnení liečiva z tabliet sa rýchlo a takmer úplne vstrebáva: pri užití nalačno sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne po jednej hodine. Užívanie s jedlom môže oddialiť čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií asi o hodinu; plazmatická koncentrácia sa zvyšuje asi o 20 až 30%. Odporúča sa užívať ho s jedlom.

Ivabradín podlieha first pass účinku v čreve a pečeni.

Metabolizmus prebieha výlučne prostredníctvom izoenzýmu 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným aktívnym metabolitom je N-demetylovaný derivát, ktorý sa tiež odbúrava prostredníctvom CYP3A4.

Pretože ivabradín má iba nízku afinitu k CYP3A4, nemožno očakávať, že ovplyvní iné lieky, ktoré sa tiež metabolizujú prostredníctvom tohto izoenzýmu. Na druhej strane je možné očakávať interakcie s induktormi a inhibítormi CYP3A4: súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 je kontraindikované, kombinácia so stredne silnými inhibítormi sa neodporúča a je potrebná osobitná opatrnosť pri súčasnej liečbe induktormi tohto izoenzýmu.

Ivabradín a jeho metabolity sa vylučujú rovnakou časťou stolicou a močom.