Jasný bunkový karcinóm z obličkových buniek - vývoj metastatického ochorenia a prežitie po štyroch líniách
Jasný bunkový renálny karcinóm - vývoj metastatického ochorenia a celkové prežívanie po štyroch líniách cielenej liečby. Správa o prípade
Prvýkrát zverejnené: 20. decembra 2017
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/OnHe.41.4.2017.1349
Abstrakt
V tejto prezentácii vás upozorníme na prípad pacienta s jasným karcinómom obličiek a ochorením rozšíreným o mnohopočetné pľúcne, lymfatické, kostné a pečeňové metastázy klasifikované podľa prognostických kritérií v skupine so stredným rizikom. Pacient mal prospech z pravej nefrektómie s pravou parciálnou adrenolektómiou, po ktorej nasledovali štyri po sebe nasledujúce cielené terapie pre metastatické ochorenie: dve línie inhibítorov tyrozínkinázy (sunitinib v prvej línii a sorafenib v druhej línii), nasledované dvoma líniami inhibítorov mTOR (temsirolimus a everolimus). Monitorovanie progresie ochorenia sa periodicky uskutočňovalo prostredníctvom klinických a paraklinických vyšetrení, počítačovej tomografie, vyšetrenia kostí a vyšetrení MR. Terapeutická línia sa menila zakaždým, keď choroba postupovala. Zažili sme veľkolepé prežitie pacientov s metastatickým ochorením v rámci štyroch liečebných línií po dobu 45 mesiacov, v porovnaní so štatisticky odhadnutým mediánom obdobia prežitia 22,5 mesiaca u pacientov s metastatickým karcinómom obličiek v skupine so stredným rizikom. V zásade sme pozorovali, že u tohto pacienta bolo prežitie dvojnásobné.
Zhrnutie
V tejto prezentácii vám dávame do pozornosti prípad pacienta s renálnym bunkovým karcinómom s jasnými bunkami a rozsiahlym ochorením mnohopočetnými pľúcnymi, lymfatickými, kostnými a pečeňovými metastázami, klasifikovaného podľa prognostických kritérií v skupine so stredným rizikom. Pacient podstúpil pravú nefrektómiu s čiastočnou pravou adrenalektómiou a potom štyri po sebe nasledujúce línie cielenej liečby, následne bol liečený na metastatické ochorenie dvoma líniami inhibítorov tyrozínkinázy (sunitinib v prvej línii a sorafenib v druhej línii) a potom dvoma líniami mTOR inhibítory (temsirolimus a everolimus). Vývoj choroby sa periodicky sledoval prostredníctvom klinických a paraklinických vyšetrení, počítačovej tomografie, kostnej scintigrafie a MRI vyšetrení. Terapeutická línia sa s progresiou ochorenia zakaždým menila. Zaznamenali sme veľkolepé prežitie pacienta pod štyrmi líniami cielenej liečby 45 mesiacov u metastatického ochorenia v porovnaní s mediánom obdobia prežitia štatisticky odhadovaným na 22,5 mesiaca u pacientov s metastatickým karcinómom obličiek v skupine so stredným rizikom. Prakticky si všimneme, že v prípade tohto pacienta bolo prežitie dvojnásobné oproti štatisticky odhadnutému.
Nádory obličiek tvoria 2% všetkých druhov rakoviny a renálny karcinóm z jasných buniek je najbežnejším typom rakoviny obličiek u dospelých. Tento typ nádoru sa vyznačuje nedostatkom včasných varovných príznakov. Najbežnejšími klinickými prejavmi sú hematúria, hypertenzia, bolesti bedra, asténia alebo príznaky vzdialených metastáz. Rakovina obličiek tiež vykazuje rezistenciu voči klasickým cytotoxickým látkam. Približne 30% pacientov má pri diagnostikovaní metastatické ochorenie. Rakovina obličiek sa vyskytuje u mužov takmer dvakrát častejšie ako u žien a objavuje sa prevažne v siedmom desaťročí života. Incidencia sa zvýšila po roku 1990, ale s výrazným zlepšením päťročného prežitia (1) .
Rizikové faktory sú: fajčenie, nadváha, hypertenzia, estrogénová substitučná liečba, vystavenie chemickým látkam na pracovisku, tuberózna skleróza, von Hippel Lindauov syndróm.
Pri liečbe pacientov s karcinómom renálnych buniek sa dosiahol pokrok v inovatívnych chirurgických a systémových stratégiách. Pri lokalizovaných ochoreniach je naďalej zlatým štandardom čiastočná nefrektómia pre malé nádory a radikálna nefrektómia pre veľké nádory s dôrazom na zachovanie funkcie obličiek. Nefrektómia je často indikovaná pred začiatkom systémovej liečby u pacientov s metastatickým ochorením ako súčasť stratégie integrovaného manažmentu. Hlavným pokrokom v liečbe bol vývoj liečby, ktorá má špecifické ciele v príslušných biologických dráhach. Cielené lieky, vrátane inhibítorov vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora a cicavčieho cieľa rapamycínových dráh, preukázali účinnosť a ponúkajú nové terapeutické možnosti pre pacientov s metastatickým ochorením (2) .
V tomto článku uvádzame prípad 67-ročného pacienta, ktorý bol 4. apríla 2013 hospitalizovaný na klinickej nefrologickej sekcii s progresívne zvýraznenou bolesťou bedra, hematúriou, vysokým krvným tlakom a asténiou. Z osobnej anamnézy pacienta zaznamenávame: cukrovku 2. typu (2008), vysoký krvný tlak III. Stupňa (2009), chronickú obličkovú nedostatočnosť III. Stupňa, diabetickú nefropatiu, fajčiara (60 PA). Rodinná anamnéza: nepodstatná. Ultrazvuk brucha a torakoabdominálno-panvové CT naznačovali nádor pravých obličiek (podozrenie na Grawitzov nádor, bez sekundárnych lézií a bez lokoregionálnej adenopatie). V apríli 2013 bol vykonaný chirurgický zákrok nefrektómiou s čiastočnou pravou adrenalektómiou. Histopatologické vyšetrenie stanovilo diagnózu jasného karcinómu obličiek, Fuhrmanov stupeň 4, s perineurálnou inváziou. Fáza: pT3apN0pM0. Imunohistochémia vykonaná 10. mája 2013 v Národnom ústave „Victor Babeş“ diagnózu potvrdila.
15. júla 2013 pacient vykonal hrudné CT vyšetrenie bez kontrastnej látky a brušné CT s kontrastnou látkou, ktoré navrhlo jediný pľúcny uzol LSS s nešpecifickým vzhľadom, bez lokálnej recidívy nádoru a prostatu so zväčšenými rozmermi, možno benígnou hypertrofia. Kostná scintigrafia vykonaná v septembri 2013 neodhalila sugestívne zmeny pre sekundárne lézie kostí.
28. novembra 2013 pacient vykonal nové torakoabdominálne CT vyšetrenie s kontrastnou látkou, ktoré popisovalo progresiu ochorenia v dôsledku sekundárnych pľúcnych a bilaterálnych lézií nadobličiek a stav po nefrektómii s parciálnou pravou suprarenalektómiou bez známok CT lokálneho recidívy tumoru, bez pečene alebo sekundárne lézie kostí a litiáza žlčníka. V decembri 2013 pacient predstavil „Prof. Dr. Al. Trestioreanu ”, onkologický ústav, Bukurešť, za účelom špecifickej liečby.
Prognostické faktory v renálnom karcinóme sa stanovujú podľa kritérií MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center):
- Čas od počiatočnej diagnózy po systémovú liečbu
- Karnofského index
- LDH> 1,5xN
- hemoglobín
- Vápnik v sére> 10 mg/dl
- Prítomnosť neutropénie (Hengove kritériá)
- Prítomnosť trombocytózy (Hengove kritériá).
Medián prežitia odhadovaný podľa Hengových kritérií:
- Nízke riziko: 0 (stredné prežitie: 43,5 mesiaca)
- Stredné riziko: 1 - 2 (stredné prežitie: 22,5 mesiaca)
- Vysoké riziko: ≥3 (stredné prežitie: 7,8 mesiaca).
Charakteristiky pacienta pre zaradenie do prognostickej skupiny boli nasledujúce:
- Hb = 14,5 mg/dl
- Granulocyty = 6,07 x 10/mmc
- Krvné doštičky = 173 x 10/mmc
- LDH = 133 U/L
- Karnofsky index = 100% (100% normálne, bez sťažností; bez známok choroby)
- Čas od stanovenia diagnózy do systémového ochorenia
- Sérový vápnik = 9,1 mg/dl.
Podľa týchto aspektov bol pacient zaradený do skupiny so stredným rizikom, s mediánom prežitia odhadovaným na 22,5 mesiaca.
Medzi februárom 2014 a júlom 2015 (18 mesiacov) bol pacient liečený sunitinibom 50 mg, 1 pp/deň, 28 dní s 2-týždňovou prestávkou. Prehodnotenie CT vyšetrenia na hrudník, brucho a panvu pomocou skenovania kontrastnej látky sa vykonáva v auguste 2014 a potom v januári 2015, čo naznačuje stabilné ochorenie. Bolo rozhodnuté pokračovať v liečbe sunitinibom, rovnakými dávkami, s dobrou toleranciou a bez vedľajších účinkov. V auguste 2014 bola pacientka prijatá do nefrologickej nemocnice so zvýšenými hladinami dusičnanov. Po vyšetreniach sa nezistili dôkazy o akútnej obličkovej nedostatočnosti a odporúčalo sa pokračovať v liečbe sunitinibom. CT test na hrudníku, bruchu a panve vykonaný 18. júna 2015 odhalil viaceré numerické a rozmerné sekundárne pľúcne lézie v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením, stacionárny aspekt lézií nadobličiek bez ďalších sekundárnych lézií. Záver: progresia ochorenia. Scintigrafia kostí vykonaná 3. júla 2015 odhalila scintigrafický obraz bez onkologického záujmu.
Po výsledkoch zobrazovania, ktoré zdôrazňovali progresiu ochorenia, bolo rozhodnuté ukončiť liečbu sunitinibom a zahájiť liečbu druhej línie. V období od augusta 2015 do novembra 2015 pacient dostával perorálny sorafenib 800 mg/deň.
Hrudný, brušný a panvový CT test vykonaný 4. decembra 2015 odhalil evolučné numerické a rozmerné sekundárne pľúcne lézie, susedný nadledvový sekundárny proces s evolučným aspektom, patologické lymfatické uzliny mediastína a hornej časti brucha. Záver: progresia ochorenia.
V období od decembra 2015 do októbra 2016 bol pacient liečený temsirolimom v týždennej dávke 25 mg i.v.
CT vyšetrenie hrudníka, brucha a panvy uskutočnené 21. júna 2016 (bez kontrastnej látky) odhalilo: sekundárne lézie pľúc a metastázy v ľavej nadobličke v miernej dimenzionálnej progresii v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením, bez sekundárnych lézií pečene a kostí. Záver: stabilná choroba.
Kostná scintigrafia dňa 11.07.2016 neodhalila zmeny s onkologickým záujmom. Pacient pokračoval v liečbe temsirolimom týždenne s 25 mg i.v.
Pokiaľ ide o vedľajšie účinky po liečbe temsirolimom, u pacienta sa vyskytla opakovaná hematologická toxicita, trombocytopénia 1. - 3. stupňa (od marca 2016 do júla 2016), ktorá viedla k prerušeniu liečby a opakovanej transfúzii trombocytov. Medzi augustom 2016 a októbrom 2016 pacient vykazoval dobrú hematologickú toleranciu bez opakovania epizód trombocytopénie, ale v júli 2016 vykazoval hepatálnu toxicitu s dôležitým cytolýzou pečeňových enzýmov (AST> 4xN, ALT> 3,5xN, BT = 2,4 mg/dl). Gastroenterologická skúška vykonaná „St. Klinická nemocnica Mary ”uzavrela toxicitu pečene sekundárne po podaní temsirolimu, čo si vyžadovalo ukončenie liečby na jeden mesiac. Podávanie je obnovené v auguste 2016, potom - žiadne vedľajšie účinky.
Hrudno-brušno-panvové (natívne) CT vyšetrenie vykonané 10. októbra 2016 odhalilo sekundárne lézie pľúc v dimenzionálnej regresii z predchádzajúceho vyšetrenia; bez nových lézií sekundárna lézia ľavej nadobličky pri miernej dimenzionálnej regresii, ale spontánna hypodenzná lézia pečene sa vyvinula v ľavom pečeňovom laloku, podozrenie na sekundárne substrátové, mediastinálne a infradiafragmatické adenopatie pri miernej dimenzionálnej regresii. Záver: progresia ochorenia v dôsledku novej hepatálnej sekundárnej lézie.
27. októbra 2016 pacient vykonal brušnú MRI, ktorá potvrdila, že lézie pečene opísané na CT snímke majú sekundárnu etiológiu, a zvýraznil ďalší sekundárny nádor v segmente pravého laloku pečene, rozmer V-VI/3-4 cm, a niekoľko (4-5) podobných lézií v pravom pečeňovom laloku, neidentifikovaných na CT snímke.
V novembri 2016 sa uskutočnila hepatálna chemoembolizácia tandemovými mikrosférami naplnenými doxorubicínom 100 mg. V období od decembra 2016 do januára 2017 pacient pokračoval v liečbe temsirolimom v dávke 25 mg i.v. týždenne, bez ďalších udalostí.
1. januára 2017 bolo urobené nové CT hrudno-brušno-panvové CT, ktoré preukázalo lokálny relaps pravého obličkového laloku, sekundárne dimenzionálne a numerické tumory vývoja pečene, stabilné sekundárne pľúcne metastázy, sekundárne lézie nadobličiek s dimenzionálnym vývojom a osteolytické poranenie stavca telo L2 - možno sekundárne. Záver: progresia ochorenia.
Bolo rozhodnuté prerušiť liečbu temsirolimom a vyhodnotiť nasledujúce terapeutické možnosti.
V marci 2017 pacient utrpel zlomeninu ľavej stehennej kosti pádom z vlastnej výšky, pre ktorú bol 6. marca 2017 vykonaný chirurgický zákrok v inej klinickej nemocnici (osteosyntéza trans-trochanter-cerviko-cefalickou skrutkou). Počas hospitalizácie mal pacient zvýšené hladiny vápnika v sére (15,5 mg/dl), sekundárnu hyperkalcémiu, na čo dostával liečbu inhibítormi osteoklastov a intenzívnu hydratáciu. Kostná scintigrafia vykonaná 20. marca 2017 odhalila sekundárne metastázy v vertebrálnych kostiach (T10, T12, L2) a bilaterálne metastázy v stehennej kosti. 12. apríla - 14. apríla 2017 bola pacientka opäť hospitalizovaná na nefrologickom oddelení s bolesťami krížov a dolných končatín, pričom diagnóza prijatia bola: chronická dorsolombalgia, vysoký krvný tlak 3. stupňa, skupina s veľmi vysokým rizikom, vyžadujúca cukrovku typu 2, pravá nefrektómia (2013) pre Gravitzov nádor operovaný pľúcnymi, pravými nadobličkami a pečeňovými metastázami, asymptomatická hyperurikémia, zmiešaná hyperkalcémia.
Dňa 19. apríla 2017 sa pacient vrátil do Onkologického ústavu s vyváženým hemodynamickým a respiračným stavom a funkčnou impotenciou v ľavej končatine. Biologický stav: anémia (hemoglobín 8,8 g/dl), hyperkalcémia (sérový vápnik = 12,4 mg/dl), kreatinín = 2,4 mg/dl, BUN = 109 mg/dl, LDH = 1448 U/l, klírens kreatinínu = 41 ml/min.
Pokiaľ ide o ďalšie možnosti liečby, v čase, keď pacient podľa súčasných terapeutických protokolov nespĺňal žiadne z kritérií na zaradenie, bol axitinib schválený v liečbe druhej línie a liečba everolimom nebola povolená z dôvodu nízkej hladiny hemoglobínu a klírensu do kreatinín. Skutočné protokoly tiež neakceptujú opakovanú liečbu sunitinibom a imunoterapia v tom čase nebola k dispozícii pre renálny karcinóm.
20. apríla 2017 bola zahájená podporná liečba: týždenne erytropoetín, intravenózne podanie, na normalizáciu hladiny hemoglobínu, a intenzívna hydratácia na zníženie hladín kreatinínu. Pacient bol opätovne vyšetrený 7. mája 2017 a biologický profil bol nasledovný: hemoglobín = 10,4 g/dl, kreatinín = 1,6 mg/dl a klírens na kreatinín> 45 ml/min. Preto pacient začal perorálne podávať everolimus v dávke 10 mg denne. V júni 2017 pacient vykonal externú RT s paliatívnou indikáciou na úrovni sekundárnych stanovení kostí a pokračoval v podávaní everolimu s dobrou toleranciou.
So schválením inovatívnych molekúl sa celkové prežitie a prežitie bez progresie významne zlepšilo u metastatického renálneho karcinómu. Pri správnom postupe liečby má zásadnú úlohu dôkladné sledovanie pacienta. Pravidelné stanovovanie zobrazovacích a laboratórnych vyšetrení je nevyhnutné. Kontrola komorbidít prostredníctvom úzkej spolupráce s inými špecialitami umožnila pokračovať v onkologickej liečbe. Udržiavanie optimálnej dávky a správne poradie liečby sú kľúčovými faktormi na dosiahnutie predĺženia prežitia u onkologického pacienta. Nedávno bola v terapeutických protokoloch schválená imunoterapia pre metastatický renálny karcinóm (6). Výsledkom je, že za posledných 10 rokov sa zvýšili terapeutické možnosti pri metastatickom rakovine obličiek. V súčasnosti sa študujú ďalšie cielené terapie, ktoré budú v budúcnosti schválené.