Keď je tendencia k trombóze vrodená
Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.
Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.
„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.
Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.
- DAZ.online
- DAZ/AZ
- DAZ 42/2011
- Keď sklon k trombóze.
liek
Výskyt flebotrombózy významne stúpa s vekom: do 45 rokov je to okolo 1: 10 000, u osôb nad 60 rokov sa zvyšuje na okolo 1: 100. Dedičná trombofília by sa mala brať do úvahy najmä vtedy, ak sa vyskytne tromboembolická príhoda. Prejavuje sa pred 50. rokom života, ak sú tieto udalosti spontánne alebo opakujúce sa a/alebo je v rodinnej anamnéze popísaný tromboembolizmus, a v neposlednom rade, ak tehotné ženy opakovane potratia.
Termín trombofília zahŕňa geneticky podmienené alebo získané poruchy hemostázy, ktoré sú spojené buď so zvýšenou aktivitou prokoagulancií v plazme, alebo s funkčným poškodením inhibítorov koagulácie. Asi 60% všetkého venózneho tromboembolizmu sa vyskytuje v spojení s laboratórnymi analýzami
zistiteľné parametre hyperkoagulácie.
Na jednej strane je dôležité, aby lekár vedel posúdiť, v ktorej situácii, s akým zámerom a do akej miery má skríning trombofílie zmysel, v neposlednom rade z hľadiska nákladovej efektívnosti. Na druhej strane z dôvodu nedostatku cielených intervenčných štúdií neexistuje na celom svete jednoznačný konsenzus, pokiaľ ide o to, kedy by sa mala diagnostikovať trombofília. Súčasné smernice DAG tiež neodporúčajú skríning trombofílie pri akútnej hlbokej žilovej trombóze, pokiaľ neexistuje oprávnené podozrenie na antifosfolipidový syndróm alebo ak nedochádza k zjavnej akumulácii medzi príbuznými prvého stupňa. Široký skríning u predtým zdravých ľudí sa ani neodporúča, pokiaľ to nie je u zdravých ženských príbuzných pacientov s venóznym tromboembolizmom, aby sa zabránilo riziku trombózy počas antikoncepcie a tehotenstva.
posúdiť. Pri týchto obmedzeniach môžu v jednotlivých prípadoch platiť indikácie na diagnostiku trombofílie uvedené v rámčeku.
Najdôležitejšie vrodené protrombotické rizikové faktory sú rezistencia na aktivovaný proteín C (rezistencia na APC, zvyčajne spôsobená mutáciou faktora V Leiden), bodová mutácia v protrombínovom géne v polohe 20210 (G> A) a nedostatok Antitrombín, proteín C alebo proteín S. Zvýšenie faktora VIII je tiež spojené so zvýšeným rizikom trombózy, avšak zatiaľ nebol nájdený žiadny genetický korelát. Antifosfolipidový syndróm je získaná trombofília.
Diagnostika trombofílie - možné indikácie *
Prvý prejav žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie pred 50. rokom života.
Opakovaný venózny tromboembolizmus a tromboflebitída.
Po 50. roku života v individuálnych prípadoch s rekurentnou alebo spontánnou trombózou alebo s nápadnou rodinnou dispozíciou.
Trombóza mozgových žíl alebo apoplexia bez ďalších rizikových faktorov u mladých ľudí.
Trombóza mezenterických alebo portálnych žíl bez ďalších rizikových faktorov.
Arteriálna trombóza pred 30. rokom života.
Rezistencia na APC a mutácia faktora V v Leidene
Do roku 1993 nebola zistená dedičná príčina väčšiny pacientov, u ktorých sa rozvinul jeden alebo viac tromboembolizmu a u ktorých bolo podozrenie, že majú rodinnú tendenciu k trombóze. Najbežnejšia vrodená porucha trombofilnej koagulácie bola identifikovaná až pri opise rezistencie na APC: 20% až 50% pacientov s tromboembolickými ochoreniami je postihnutých touto chybou. V heterozygotnej forme je mutácia spojená s 5 až 10-násobkom, v homozygotnej forme s 50 až 100-násobným relatívnym rizikom hlbokej žilovej trombózy. Postihnutí sú najmä ľudia kaukazského pôvodu, táto mutácia sa nevyskytuje u čiernej alebo ázijskej populácie. V Nemecku je prevalencia heterozygotnej formy 3,0 až 8,5 percenta, homozygotná forma je veľmi zriedkavá. V porovnaní s inými trombofilnými poruchami, ako je nedostatok proteínu C alebo proteínu S, je pravdepodobnosť ochorenia v jednotlivých prípadoch pomerne nízka.
Príčinou rezistencie na APC je bodová mutácia v géne pre faktor V, ktorá sa po prvom popise - Leiden v Holandsku označuje ako mutácia faktora V Leiden.
Výmena guanínu za adenín v nukleotidovej polohe 1691 vedie k výmene aminokyselín z arginínu na glutamín v polohe 506 proteínu faktora V. Táto genetická zmena spôsobuje, že mutovaný faktor V je deaktivovaný asi desaťkrát pomalšie aktivovaným proteínom C, čo vedie k zvýšenej tvorbe trombínu (fyziologicky je tvorba trombínu regulovaná aktivovaným proteínom C spolu s kofaktorovým proteínom S štiepiacim aktivované koagulačné faktory V a VIII. ) (pozri obr. 1).
APC rezistencia ako taká sa zvyčajne detekuje v špecifickom koagulačnom teste, pri ktorom sa pomer stanoví z aPTT s prídavkom APC a aPTT bez pridania APC. Genetický defekt mutácie faktora V Leidena je možné demonštrovať metódami genetickej analýzy.
Mutácia protrombínu (G20210A)
Od roku 1996 je polymorfizmus protrombínu G20210A známy ako druhá najbežnejšia dedičná trombofília v kaukazskej populácii, čo predstavuje sedem percent.
Výmenou guanínu za adenín v polohe 20210 na 3'-konci génu pre faktor II dochádza k fenotypickému zvýšeniu koncentrácie protrombínu (faktor II) v plazme (pozri obr. 1).
Protrombínovú mutáciu G20210A možno zistiť u približne dvoch percent normálnej populácie a približne u ôsmich percent pacientov s venóznym tromboembolizmom a vo svojej heterozygotnej forme sa považuje za nízke riziko trombózy. Homozygotné prenášače sú veľmi zriedkavé, ale hrozí im 50 až 100-krát vyššie riziko. Nie je nezvyčajné, že sa protrombínový polymorfizmus kryje s mutáciou faktora V; v súlade s tým sa môže detekcia protrombínovej mutácie pomocou genetického inžinierstva uskutočňovať buď izolovane, alebo v kombinácii s mutáciou faktora V. Stanovenie hladiny protrombínu vopred nie je vhodným kritériom pre rozhodnutie o molekulárnej genetickej diagnostike, pretože hladiny protrombínu u heterozygotných pacientov sa príliš málo líšia od hladín nedotknutých osôb.
Jaskynná kumarínová nekróza
Pri kumarínovej nekróze dochádza niekoľko dní po začiatku markumarizácie k nadmernej zrážanlivosti s trombotickou oklúziou malých kožných ciev. Po niekoľkých dňoch sa tam vyvinú krvavé vezikuly alebo čoraz viac čierna farba; konečným štádiom je zvyčajne nekróza postihnutej oblasti kože. Celkovo je tento vedľajší účinok veľmi zriedkavý, ale kvôli rýchlejšiemu počiatočnému poklesu proteínu C v porovnaní s ostatnými faktormi závislými od vitamínu K sa pravdepodobne vyskytuje častejšie u pacientov s nedostatkom proteínu C.
Nedostatok bielkovín S a C.
Inhibítory proteín S a C sú zložky závislé od vitamínu K takzvanej dráhy proteínu C (pozri obr. 1). Ako už bolo uvedené pre rezistenciu na APC, proteín S pôsobí ako kofaktor aktivovaného proteínu C pri proteolýze aktivovaných faktorov V a VIII. Okrem toho proteín S priamo inhibuje aktivované faktory V, VIII a X nezávisle, t. J. Nezávisle od proteínu C, iba neviazaný proteín S je funkčne účinný.
Dedičná forma deficitu proteínu C je známa od roku 1981, dedičná forma deficitu proteínu S od roku 1987. Pravdepodobnosť flebotrombózy v porovnaní s postihnutými osobami je vyššia u oboch porúch ako u APC- Rezistencia (2,2-krát vyššia): s nedostatkom proteínu S 8,5-krát a s nedostatkom proteínu C 7,3-krát. Klinicky je možné pozorovať výskyt tromboembolizmu v ranom dospelosti.
Vrodený nedostatok proteínu C alebo S je však zriedka príčinou trombofilných porúch. Prechodný alebo získaný nedostatok je bežnejší, buď v dôsledku iných základných chorôb, alebo v dôsledku liekovej terapie (pozri tabuľku 1). Treba však poznamenať, že príčiny, ako je konzumácia, koagulopatia alebo poruchy syntézy pečene, môžu tiež viesť k nedostatku prokoagulačných koagulačných faktorov, a teda k tendencii krvácať.
Tab. 1: Typické príčiny získaného nedostatku inhibítorov zrážania krvi
Pri deficite proteínu S aj proteínu C je možné rozlišovať podtypy na základe pomeru normálnej alebo zníženej aktivity k normálnej alebo zníženej koncentrácii. Po vylúčení získaných príčin uvedených v tabuľke 1 sa nedostatok obvykle zistí meraním aktivity proteínu S alebo proteínu C alebo pomocou imunologických testov, ktoré sú menej náchylné na interferenciu. Z dôvodu dlhého polčasu rozpadu Marcumaru sa majú oba inhibítory testovať až po ukončení perorálnej antikoagulácie najmenej pred štyrmi týždňami.
Nedostatok antitrombínu
Dedičný nedostatok antitrombínu bol prvýkrát spojený s familiárnou venóznou trombózou v roku 1965. Antitrombín reaguje s serínovými proteázami trombínom a faktorom X (pozri obr. 1), ale tiež s faktormi IXa a VIIa. Inhibícia nastáva ireverzibilnou väzbou na príslušnú serínproteázu, ktorej kinetika je urýchlená asi 1 000-krát prítomnosťou heparínu (fyziologicky je antitrombín aktivovaný endotelovým heparansulfátom).
Homozygotná forma deficitu antitrombínu je veľmi zriedkavá a zvyčajne končí smrteľne ako neonatálna trombóza. Heterozygotná forma je tiež zriedkavá, má okolo jedného percenta v kolektíve trombózy, ale je spojená s až 50-násobným rizikom trombózy. Venózna trombóza sa vyskytuje už v ranom dospievaní a dospelosti a u polovice postihnutých pred 25. rokom života. Dajú sa rozlíšiť dva typy:
Deficit typu I: Zníženie koncentrácie antitrombínu asi o 50 percent v kombinácii so zodpovedajúcim znížením aktivity.
Deficit typu II: normálna koncentrácia antitrombínu, aktivita obmedzená zmenami v konfigurácii molekuly antitrombínu. Dajú sa tu rozlíšiť tri podtypy, z ktorých typ IIb má určitý klinický význam, pretože sa zdá, že sa tu vyskytujú venózne aj arteriálne trombózy.
Aj tu by sa mali vylúčiť získané príčiny pred funkčnými a imunologickými detekčnými metódami. Stanovenie antitrombínu má zmysel, aj keď liečba heparínom nie je dostatočne účinná, pretože niektorí pacienti s nedostatkom antitrombínu klinicky na heparín ťažko reagujú. Táto rezistencia na heparín sa ukazuje pri nízkomolekulárnom heparíne aj pri nefrakcionovanom, pretože plná účinnosť oboch typov heparínu závisí od dostatočne vysokých hladín antitrombínu. Ak existuje zodpovedajúca indikácia (žiadne predĺženie aPTT, klinické zhoršenie, udalosť ako je pľúcna embólia), musí sa nahradiť antitrombín.
Zvýšenie faktora VIII
Spojenie medzi venóznou trombózou a zvýšenou hladinou faktora VIII bolo možné preukázať v niekoľkých štúdiách. Už niekoľko rokov existuje podozrenie na dedičnú príčinu zvýšených hladín faktora VIII, pretože sa zistila rodinná akumulácia v rodinách, v ktorých člen trpel trombózou a v ktorých opakované merania preukázali zvýšené hladiny faktora VIII. Zatiaľ sa nezistila žiadna príčinná chyba v génoch, ktoré kódujú faktor VIII alebo von Willebrandov faktor (druhý faktor je rozhodujúcim faktorom pre hladiny faktora VIII, pretože faktor VIII slúži ako nosný proteín a chráni ho pred proteolýzou).
Pretože faktor VIII (pozri obrázok 1) a von Willeov faktor sú proteíny akútnej fázy, dočasne zvýšené koncentrácie sa vyskytujú v situáciách, ako je stres, zápal, trauma, zhubné ochorenia a pooperačne reaktívne. . C-reaktívny proteín by sa mal preto vždy merať paralelne so stanovením faktora VIII. Iba vtedy, keď je možné opakovane reprodukovať zvýšenú hladinu faktora VIII, možno v konkrétnom prípade hovoriť o zvýšenom riziku trombózy.
Antifosfolipidový syndróm (APS)
Antifosfolipidové protilátky (APL-Ab) sú heterogénnou skupinou získaných autoprotilátok, ktoré sú namierené proti negatívne nabitým komplexom fosfolipid-proteín. Najdôležitejšie APL-AK sú lupusové antikoagulanciá (LA), antikardiolipínové protilátky (ACA) a ß2-glykoproteín-I protilátky (ß2-GPI-AK). Slovná časť „lupus“ je založená na prvom opise systémového lupus erythematosus, slovná časť „antikoagulant“ je založená na predĺžení koagulačných testov závislých od fosfolipidov, ako je aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). Z klinického hľadiska je tento pojem zavádzajúci, pretože APS je náchylnejšia na trombózu.
V súčasnosti existuje niekoľko hypotéz o bunkových a molekulárnych patomechanizmoch hyperkoagulácie u APL-AK. Na diagnostiku antifosfolipidového syndrómu by malo byť k dispozícii najmenej jedno klinické kritérium spojené s detekciou antifosfolipidových protilátok najmenej v dvoch testoch každých šesť týždňov (pozri tabuľku 2).
Tab. 2: Diagnostické kritériá antifosfolipidového syndrómu [podľa Mi-yakis S. et al. 2006]. Malo by byť splnené najmenej jedno klinické a jedno laboratórne kritérium. V laboratóriu sa vykonávajú imunologické testy na protilátky proti kardiolipínu a β2-glykoproteínu a najmenej dva kombinované testy nepriamej koagulácie na antikoagulancium lupus.
Antifosfolipidové protilátky sa vyskytujú u 1 až 2% normálnej populácie a u 5 až 15% pacientov s venóznym tromboembolizmom. Existuje 9-násobne zvýšené riziko trombózy. Okrem tehotenských komplikácií uvedených v tabuľke 2 je potrebné vždy zvážiť APS pri diferenciálnej diagnostike mladých pacientok so spontánnymi venóznymi trombózami alebo apoplektickými urážkami, ako aj v prípade opakujúcich sa spontánnych trombóz bez ohľadu na vek alebo neobvyklé miesta trombózy.
K dnešnému dňu nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba antifosfolipidového syndrómu. Súčasné pokyny odporúčajú antikoaguláciu s antagonistom vitamínu K najmenej 12 mesiacov (cieľová hodnota INR 2,0 až 3,0) v prípade prvej tromboembolickej príhody. Riziko recidívy po ukončení antikoagulácie je vysoké. Ak sa vyskytnú opakujúce sa tromboembolické príhody, musí sa uskutočniť dlhodobá a ak je to potrebné, zosilnená antikoagulácia (cieľová INR> 3,0 alebo ďalšie podanie ASA).
Schambeck CM. Dedičné hemostaseologické príčiny venóznej trombózy. In: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Scharf, RE (vyd.). Hemostaseológia pre prax. Stuttgart: Schattauer, 2. vydanie 2011
Linnemann B, Lindhoff-Last E. Antifosfolipidový syndróm. In: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Scharf, RE (vyd.). Hemostaseológia pre prax. Stuttgart: Schattauer, 2. vydanie 2011
Willeke A, Gerdsen F, Bauersachs RM, Lindhoff-Last E. Racionálna diagnostika trombofílie. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2111-2118
Luxembourg B, Krause M, Lindhoff-Last E. Základné vedomosti o koagulačnom laboratóriu. Dtsch Arztebl 2007; 104 (21): A 1489-1498
Nemecká spoločnosť pre angiológiu. Usmernenie S2 diagnostika a liečba venóznej trombózy a pľúcnej embólie. Júna 2010. Usmernenie k pokynom AWMF č. 065/002.
Hach-Wunderle V, Müller MM, Pabinger J. Trombofilná diatéza. DGHO 2005
Clemens Bilharz, špecialista v anestéziológii a intenzívnej medicíne, Stuttgart