Ketogénna strava používaná na liečbu rezistentných na lieky
1 Detská klinika a poliklinika Technickej univerzity v Mníchove Detská nemocnica Schwabing (vedúci komisár: Univ.-Prof. Dr. JK Peters) Ketogénna diéta na liečbu epilepsií rezistentných na lieky a metabolických defektov v detstve Milenka Gisela Maria Kompletná kópia lekárskej fakulty Technickej univerzity Mníchov na získanie akademickej hodnosti doktora medicíny schválenej dizertačnej práce. Predseda: Univ.-Prof. DR. D. Neumeier Recenzent dizertačnej práce: 1. Priv.-Doz. DR. F. A. M. Baumeister 2. Univ.-Prof. DR. J. J. Hauner Dizertačná práca bola predložená na Technickú univerzitu v Mníchove dňa a prijatá lekárskou fakultou dňa.
2 Choroba je úloha. Za Lisu, Frederica, Luku, Caoiligh, Petra, Nicolasa, Pavla, Xenia, Floriána, Jannicka, Juliana, Duje a Eleni, ako aj za ich rodičov, od ktorých som sa toľko dozvedel. 2
4 OBSAH I Štruktúra 4 II Zoznam tabuliek 11 III Zoznam obrázkov 12 A ÚVOD 13 1 Definícia ketogénnej stravy (KD) 13 2 Ciele dizertačnej práce 13 B PREHĽAD KD 14 1 HISTÓRIA KD 14 2 BIOCHEMICKÉ A FYZIOLOGICKÉ ZÁKLADY KD Fyziológia ketolátok Ketogenéza Regulácia ketogenézy Ketonémia Cerebrálny metabolizmus ketolátok a ketolýza 24 3 MECHANIZMY KD 24 4 KD VADY METABOLIZMU Porucha transportéra glukózy Deficit pyruvátdehydrogenázy Poruchy dýchacieho reťazca pri deficite komplexu I Lafora-Frukto-Fruktáza 30 5 KD VO FARMAKORESISTICKEJ EPILEPSII Definícia farmakorezistentnej epilepsie Význam nových antikonvulzíva vo farmakorezistentnej epilepsii Lamotrigín Oxkarbazepín Topiramát Levetiracetam Felbamát 34 4
5 5.3 Účinnosť KD pri farmakorezistentnej epilepsii KD pri Rettovom syndróme 37 6 KONTRAINDIKÁCIE KD Metabolické poruchy Ostatné kontraindikácie Diagnostika 41 7 VÝKON KD V prípade refraktérnej epilepsie Formy a výpočet KD Classic KD Výpočet klasickej KD MCT-Diéta Koncová fáza Kiva a antikonvulzívna liečba der KD V prípade metabolických defektov defekt transportéra glukózy deficiencia pyruvátdehydrogenázy Poruchy dýchacieho reťazca 54 8 NEŽIADUCE ÚČINKY A KOMPLIKÁCIE KD Vedľajšie účinky a komplikácie vo fáze nastavenia Odložený nástup ketózy Hypoglykémia Apatia Nevoľnosť a zvracanie Dehydratácia Odmietnutie jesť s vedľajšími účinkami a komplikáciami Poruchy fosforečnanu vápenatého a metabolizmu kostí Hypoproteinémia Nedostatok karnitínu Nedostatok selénu Nedostatok zinku Nedostatok zinku Tiamín a optická atrofia Nedostatok medi a potlačenie kostnej drene 61 5
6 8.2.2 Rast a prírastok hmotnosti Gastrointestinálne vedľajšie účinky Zápcha Odmietnutie potravy Pocit hladu Pankreatitída Metabolické vedľajšie účinky Metabolická acidóza Hyperlipidémia Hematologické vedľajšie účinky Nefrolitiáza a nefrokalcinóza Srdcové vedľajšie účinky Predĺženie času QT Kardiomyopatia Poškodenie bazálnych ganglií 66 9 ĎALŠÍ ÚČINOK 69 1 Pozadie 69 2 Cieľ 69 3 Metóda 69 4 Výsledky 70 5 Diskusia 70 D EFEKTÍVNOSŤ KD VO FARMACORESISTICKEJ EPILEPSII 72 1 Pozadie 72 2 Cieľ 72 3 Metóda 72 4 Pacienti 73 5 Výsledky 74 6 Diskusia 79 6
7 E ZMENA KARNITÍNOVÉHO METABOLIZMU POD KD 81 1 Pozadie 81 2 Cieľ 82 3 Metóda 82 4 Pacienti 82 5 Výsledky 83 6 Diskusia 84 F VEDĽAJŠIE ÚČINKY KD U PACIENTOV S FARMACORESTICKOU EPILEPSIOU 85 1 Pozadie 85 2 Cieľ 85 3 Metódy 86 4 Výsledky Gastrointestinálne vedľajšie účinky Rast a prírastok hmotnosti Vedľajšie účinky na srdce Predĺženie času QT Kardiomyopatia Vedľajšie účinky na obličky Kreatinín močovina Kyselina močová Vápnik/kreatinínový kvocient Nefrolitiáza a nefrokalcinóza Acidobázická rovnováha Krvné plyny Laktát Fosforečnan vápenatý a kostný metabolizmus Fosforečnan vápenatý Vitamín D Parathormón 93 7
8 4.6.5 Prokolagén-1-peptidový kolagén Zosieťovanie Metabolizmus tukov Cholesterol a triglyceridy Voľné mastné kyseliny Bielkoviny Metabolizmus Albumín Celkový obsah bielkovín Glukóza Metabolizmus Endokrinné zmeny Štítna žľaza Kortizol Očné vedľajšie účinky Hepatologické nežiaduce účinky Sodík Magnézium Vitamín B18 B18 Vedľajšie účinky Náchylnosť na infekciu a tendencia ku krvácaniu Krvný obraz Koagulácia Diskusia 103 8
9 G PRAKTICKÉ PROBLÉMY PODĽA KD Pozadie Ciele Metóda Pacienti Výsledky Diskusia 108 H KVALITA ŽIVOTA POD KD Východiská Ciele Metóda Pacienti Výsledky Diskusia 113 I LIEČBA VADY GLUKÓZOVÉHO TRANSPORTERA S KD Pozadie a ciele Diskusia k prípadovej správe 116 J LIEČBA DEHYDROGENÁZY PYRUVÁTU Pozadie a ciele diskusie o prípadovej správe 118 K LIEČBA VADY DÝCHACIEHO REŤAZU S KD Pozadie a ciele diskusie o prípadovej správe 120 9
10 L LIEČBA NÁVRHU SYNDRÓMU S KD Pozadie a diskusia o prípadových správach 122 M PROPOFOL INFÚZNY SYNDRÓM V SDRUŽENÍ S KD Pozadie a objektivita Diskusia k prípadu 125 N ZHRNUTIE 126 O LITERATÚRA 128 P ODPOVEDE
12 III ZOZNAM OBRÁZKOV Obr. Strana Obr. Ketogénne telo Obr. Ketogenéza Obr. Regulácia ketogenézy Obr. Mozgový metabolizmus ketónového tela a ketolýza Obr. Hypometabolizmus glukózy v epileptogénnych mozgových oblastiach. Obr. Denný rozvrh dieťaťa s ketogénnou diétou. Obr. Ketogénne raňajky, obed a večera. Obr. Publikácie o ketogénnej strave.) Obr. Účinnosť ketogénnej diéty v rôznych štúdiách Obr. Rast dĺžky pri ketogénnej diéte Obr. Zmena BMI pri ketogénnej diéte Obr. Dotazník o praktických problémoch s ketogénnou diétou Obr. Dotazník spokojnosti so životom Obr. Zmena všeobecného skóre kvality života pri ketogénnej diéte Obr. dieťa s poškodeným dýchacím reťazcom 12
20 Obr. 3a: Inzulín: Glukagón TG 1 KK Hepatocyt 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Krv FS TG 2 Lipocyt Obr. 3a: Ak je podiel glukagónu/inzulínu pri bežnej strave nízky, mastné kyseliny (FS) v hepatocytoch sa premieňajú na triglyceridy (TG) nainštalovaný (1). TG sa transportujú do lipocytov pomocou lipoproteínov (LP) a tam sa skladujú. Inzulín inhibuje lipázu citlivú na hormóny (2) v lipocytoch, a tým uvoľňovanie FS. Keď je hladina inzulínu vysoká, glukóza (Glc) sa ukladá v hepatocytoch ako glykogén (Gly) (3) a štiepi sa glykolýzou, aby sa vytvorila energia. Výsledný acetyl-CoA prúdi do biosyntézy mastných kyselín (4), pretože acetyl-CoA karboxyláza je aktivovaná inzulínom a vytvára sa tak viac malonyl-CoA, substrátu biosyntézy mastných kyselín. Syntéza ketónových teliesok (KK) z acetyl-CoA je inhibovaná inzulínom (5). Okrem toho zvyšujúca sa hladina malonyl-CoA inhibuje karnitín-palmitoyl-transferázu 1 a tým transport mastných kyselín cez mitochondriálnu membránu, čo je nevyhnutnou podmienkou pre ketogenézu (pozri obr. 2). 20
21 Obr. 3b: Inzulín: Glukagón TG Ac-CoA 6 7 KK Hepatocyt Gly FS KK LP Glc FS Krv FS TG 2 Lipocyt Obr. 3b: Ak je kvocient glukagónu/inzulínu vysoký, ak máte hlad alebo máte ketogénnu diétu, je na hormón citlivá lipáza (2 ) aktivované v lipocytoch a mastné kyseliny sa uvoľňujú z triglyceridov. V hepatocytoch sa FS transportujú do mitochondrií pomocou nosičov karnitínu. Hladina malonyl-CoA, ktorá má inhibičný účinok na karnitínpalmitoyltransferázu 1, je za týchto podmienok nízka, pretože acetyl-CoA karboxyláza zodpovedná za jej tvorbu je inhibovaná glukagónom. V mitochondriách sa FA štiepia prostredníctvom ß-oxidácie (6) na acetyl-CoA (Ac-CoA). Syntéza ketónových teliesok z acetyl-CoA sa uskutočňuje prostredníctvom cyklu HMG-CoA (7) (pozri obr. 2), ktorého enzýmy sa za týchto podmienok aktivujú. 21. deň
26 Obr. 5: Hypometabolizmus glukózy v epileptogénnych mozgových oblastiach Obr. 5: Na tomto PET obrázku 6-ročného chlapca s epilepsiou spánkového laloku vpravo sú epileptogénne mozgové oblasti sfarbené do modra, čo zodpovedá zníženému metabolizmu glukózy. Vyvarovanie sa a kompenzácia narušeného metabolizmu glukózy ketónovými látkami ako alternatívneho substrátu pre energetický metabolizmus mozgu je pravdepodobne jedným z hlavných mechanizmov ketogénnej diéty (Janigro 1999, s. 230). Ďalšími mechanizmami pôsobenia, o ktorých sa diskutuje, je zníženie neuronálnej excitability, napríklad ovplyvnením iónových kanálov (napr. ATP-senzitívny K + kanál) (Janigro 1999, S; Schwartzkroin 1999, s. 173), zmeny v oblasti neurotransmiterov, najmä GABA a glutamátu (Schwartzkroin 1999, S), zmenené lipidové zloženie neurónových membrán (Stafstrom 1999, s. 252), znížený účinok inzulínu na neuronálnu excitabilitu (Schwartzkroin 1999, s. 175) a priamy antikonvulzívny účinok ketónových teliesok, napr. Zvýšenie inhibičnej neurotransmisie (Thio 2000, s. 329; Likhodii 2002, s. HY22; Rho 2002, s. 360). 26
50 Obr. 7: Ketogénne raňajky, obed a večera Obr. 7a: Ketogénna strava (4: 1) pre batoľa Obr. 7b: Ketogénna strava (4: 1) pre školáka Po týždni sa odoberie vzorka krvi (ráno, nalačno). a kontrolu moču, ktorá okrem bežných vyšetrení zahŕňa aj laboratórne parametre používané na kontrolu nežiaducich účinkov (pozri tabuľku 7). Na zaznamenanie vedľajších účinkov sa používa aj EKG, echokardiogram a sonografia obličiek. Dieťa je asi po týždni prepustené a na kontrolu účinnosti o 4 až 8 týždňov pozvané na nové hospitalizáciu. 50