Kombinácia pertuzumabu s trastuzumabom a docetaxelom predlžuje prežívanie o 8% po 8 rokoch v

Sledovanie dlhodobej progresie pacientov s metastatickým pozitívnym HER-2 s karcinómom prsníka liečených pertuzumabom, trastuzumabom a docetaxelom ukázalo 37% zlepšenie celkového prežívania.

Monitorovanie dlhodobého vývoja pacientov s metastatický pozitívny karcinóm prsníka HER-2 zaoberať sa pertuzumab, trastuzumab a docetaxel ukázal zlepšenie celkového prežitia o 37%. Konečné výsledky štúdie fázy III, CLEOPATRA, boli publikované v časopise Lancet Oncology, potom, čo boli predstavené na kongrese Americkej spoločnosti pre klinickú onkológiu (ASCO) v polovici minulého roka .

„Cielená terapia HER-2 zmenila prirodzenú históriu metastázovo pozitívneho karcinómu prsníka HER-2. Vďaka dvojitej blokáde pertuzumabom a trastuzumabom sa spolu s docetaxelom celkové 8-ročné prežitie zvýšilo o 37%, “uviedol. Dr. Sandra M. Swain, jeden z autorov štúdie.

Primárna analýza a následné správy ukázali zlepšené prežívanie bez progresie a celkové prežívanie u pacientov liečených trojitou liečbou v porovnaní s pacientmi s placebom. Konečná analýza po 8 rokoch monitorovania vývoja pacientov zahrnutých do štúdie odhalila udržanie miery prežitia, ako aj bezpečnostný profil.

„Iba sme si to jednoducho všimli! Neexistuje žiadna iná štúdia o metastatickom karcinóme prsníka s tak dobrými výsledkami pri prežití po tak dlhú dobu.”- Dr. Sandra M. Swain.

Klinické skúšanie fázy III, CLEOPATRA

Zahrnutá bola randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia 808 pacientov s metastatickým pozitívnym karcinómom prsníka HER-2. Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín:

študijná skupina - 402 pacientov bolo liečených docetaxel a trastuzumab plus pertuzumab;
kontrolná skupina - 406 pacientov dostalo docetaxel a trastuzumab plus placebo.

V roku 2015, Dr. Swain a jeho kolegovia uviedli bezprecedentné výsledky - zvýšiť celkové prežitie o 15,7 mesiaca v skupine s trojitou terapiou v porovnaní s kontrolnou skupinou. Po priemerné sledovanie vývoja 50 mesiacov, priemerné celkové prežitie bolo to z 56,5 mesiaca, 40,8 mesiacov. Čo sa v tom čase preložilo do a 32% zníženie úmrtnosti.

Prežitie bez progresie ochorenia po 50 mesiacoch priemerného sledovania. Zdroj foto: NEJM.

Na kongrese ASCO 2019 boli predstavené konečné výsledky analýzy, ktorá bola vykonaná po a priemerne 99 mesiacov sledovania pacienta zahrnuté do štúdie. Najdlhšie sledovanie bolo 120 mesiacov. V konečnej analýze štúdie bolo 50 pacientov, ktorí prešli zo skupiny s placebom do skupiny so štúdiou, ďalej zahrnutých do štatistík skupiny s placebom.

Významný prínos pre prežitie, zachovaný v konečnej analýze

Priemerné prežitie v cieľovej skupine bol 57,1 mesiacov, v porovnaní so 40,8 mesiacmi v kontrolnej skupine rozdiel nad 16 mesiacov v prospech dvojitej blokády HER-2. Priemerné prežitie bez progresie ochorenia bolo to z 18,7 mesiaca, v porovnaní s 12,4 mesiacmi. Globálne prežitie bol:

49% vs 35% la 5 rokov;
45% vs. 28% la 6 rokov;
40% vs 26% la 7 rokov;
37% vs. 23% la 8 rokov.

Celkové prežitie po 50 mesiacoch priemerného sledovania. Zdroj foto: NEJM.

Celkový prínos prežitia sa udržal v rôznych skupinách pacientov, ako napríklad u tých, ktorí boli predtým liečení trastuzumabom ako adjuvantnou alebo neoadjuvantnou liečbou. Riziko úmrtia u pacientov predtým liečených trastuzumabom sa znížilo o 14%.

Hlavná nežiaduca reakcia boli hlásené 3. a 4. stupeň neutropénia, pozorované u 49%, respektíve 46% pacientov. Menej pacientov zomrelo na pertuzumab a trastuzumab - 1% (5) v porovnaní s 2% (6) v súvislosti s liečbou bez pertuzumabu. Podľa najnovšej analýzy boli u pacienta liečeného pertuzumabom a trastuzumabom hlásené závažné nežiaduce reakcie naznačujúce kongestívne zlyhanie srdca. Okrem toho sa u iného pacienta, ktorý prešiel z placebo skupiny na cieľovú skupinu, vyvinula dysfunkcia ľavej komory.

Autori štúdie dospeli k záveru, že analýza ukazuje, že zlepšenie celkového prežívania počas 8 rokov v dôsledku liečby pertuzumabom, trastuzumabom a docetaxelom je zachované; tým viac ako bezpečnostné profily trojitej terapie sa udržiavali dlho.

Úloha cielenej terapie pri HER-2 pozitívnom karcinóme prsníka

Rakovina prsníka je najčastejšou rakovinou u žien - riziko vzniku rakoviny prsníka počas života je 12%. Okrem toho zostáva najčastejšou príčinou úmrtia na rakovinu u žien. Napriek značnému pokroku v liečbe rakoviny prsníka mnoho žien stále zomiera na metastatický karcinóm prsníka.

Každý nádor prsníka má špecifický molekulárny profil a molekulárny mechanizmus progresie. Aj keď genomické štúdie objasnili veľké množstvo kandidátskych cieľov na liečbu rakoviny prsníka, iba niekoľko z nich je v klinických skúškach potvrdených ako relevantné a účinné ciele.

Jedna tretina pacientov s diagnostikovaným karcinómom prsníka má marker HER-2, ktorá určuje nepriaznivú prognózu. Títo zvyšuje agresivitu rakoviny, riziko recidívy a znižuje citlivosť na hormonálnu terapiu. V posledných rokoch sa tento proteín stal biomarkery dôležité a a terapeutický cieľ dôležitosť. Cielená terapia HER-2 blokuje aktivitu tohto receptora s cieľom spomaliť rýchlosť rastu nádoru a šírenie rakovinových buniek.

Prvý veľký prielom v liečbe HER-2 pozitívneho karcinómu prsníka bol trastuzumab (Herceptin), monoklonálna protilátka proti HER-2 receptoru. Monoklonálne protilátky aktivujú imunitné efektory na ničenie nádorových buniek kaskádou komplementu alebo na protilátkach závislou bunkovou cytotoxicitou.

Ďalšou účinnou monoklonálnou protilátkou je pertuzumab (Perjeta). Ukázalo sa, že dvojité zacielenie pomocou monoklonálnych protilátok - pertuzumabu a trastuzumabu - plus chemoterapia zvyšuje priemerné prežitie u HER-2-pozitívneho metastatického karcinómu prsníka.

Mechanizmy účinku Parjety a Herceptinu. Dvojité blokovanie cesty HER2. Zdroj fotografií: Genentech USA.

Doplnkové mechanizmy pôsobenia viedlo k vyšetreniu komplexnej, duálnej blokády HER-2 kombináciou anti-HER-2 monoklonálnych protilátok, pertuzumabu a trastuzumabu. Na určenie, či môže mať pacient prospech z cielenej liečby, je indikované testovanie na HER-2.

Personalizovaná liečba rakoviny prsníka sa bude naďalej vyvíjať, pretože biomarkery sa budú naďalej objavovať, chápať a validovať prostredníctvom klinických štúdií, ako je napríklad štúdia CLEOPATRA. Vývoj technológií a metodík v personalizovanej medicíne so zameraním na zlepšenie výberu pacientov a detekcie cieľov, významne zlepší chorobnosť a úmrtnosť spojenú s rakovinou prsníka. V klinickej praxi toho uvidíme čoraz viac k výberu liečby by mala viesť biológia nádorov.

„Tieto výsledky sú pozoruhodné. Viac ako tretina pacientov, ktorí by zomreli pred rokmi bez cielenej liečby HER-2, je stále nažive vo veku 8 rokov. Otázkou teraz je, kedy ukončiť liečbu? “ Koncom minulého roka, keď boli pôvodne predstavené konečné výsledky krtka, bolo veľa pacientov v štúdii stále na liečbe antu-HER-2. Poddajný Dr. Swain, toto sa pozoruje aj v klinických praktikách. „Pacienti často nechcú liečbu ukončiť“.