Koronavírus 2019-nCoV Rumunská mikrobiologická spoločnosť

Autor: Prof. Dr. Simona Ruță, UMF Carol Davila, Virologický ústav „Stefan S Nicolau“

Nový koronavírus s dočasným názvom 2019-nCoV spojený s ťažkými ľudskými respiračnými infekciami bol identifikovaný v januári 2020 v čínskom Wu-chan v provincii Huabei. Ohnisko 44 prípadov atypického zápalu pľúc bolo hlásené WHO 31. decembra 2019, od 1. decembra 2019 však boli hospitalizované prípady.

K 2. februáru 2020 bolo v Číne hlásených viac ako 14 500 potvrdených prípadov a 304 úmrtí, ako aj 146 prípadov s 1 úmrtím v 23 ďalších krajinách Ázie, Austrálie, Európy a Severnej Ameriky. Čísla sa zo dňa na deň rýchlo menia a štúdia publikovaná v časopise Lancet, založená na matematickom modelovaní, predpokladá viac ako 78 000 prípadov s exponenciálnym rastom vo viacerých veľkých mestách v Číne v období 1-1. 2 týždne od prípadov Wuhan, s vysokým rizikom globálneho šírenia pri absencii silných opatrení na zmiernenie prenosu a vrchol epidémie v prvej polovici roku 2020.

koronavírus

Nový koronavírus 2019-nCoV bol pôvodne identifikovaný pomocou sekvenovania NGS (s kombináciou Illumina a Nanopore) a izolovaný v Číne na primárnych kultúrach buniek ľudského respiračného epitelu. Predtým dva ďalšie zoonotické koronavírusy, najpravdepodobnejšie z netopierov, spôsobili závažné respiračné epidémie:

  • SARS-CoV (syndróm závažného akútneho respiračného syndrómu), ktorý sa zistil v roku 2002 v južnej Číne v regióne Gunagdong a ktorý sa rýchlo rozšíril do celého sveta a v čase svojho zmiznutia v roku 2004 spôsobil viac ako 8 000 prípadov u ľudí a 774 úmrtí (9,5% úmrtnosť);
  • MERS CoV (koronavírusový respiračný syndróm na Blízkom východe), identifikovaný v roku 2012 v Saudskej Arábii, rozšírený v 27 krajinách, stále koluje na Blízkom východe a doteraz vyústil do 2 211 prípadov a 919 úmrtí (35% úmrtnosť), tiež spojené s gastrointestinálnymi príznakmi a akútnym zlyhaním obličiek.

Prenos
Väčšina pôvodných prípadov spôsobených CoV v roku 2019 sa týkala miestneho trhu s predajom živých zvierat, mäsa z exotických zvierat a čerstvých morských plodov [19, 20], ktorý naznačoval zoonotický prenos vírusu z jedného druhu na druhý. neznámy. V súčasnosti však v Číne pretrváva medziľudský dýchací prenos a v ďalších krajinách sa vyskytlo niekoľko sekundárnych prípadov medziľudského prenosu. Niektoré správy ukazujú, že vírus sa môže prenášať aj od ľudí v inkubácii (ktorých trvanie sa odhadovalo na 2,5 - 9 dní). Skutočná miera miernych, ne hospitalizovaných infekcií zatiaľ nie je známa, ale zdá sa, že môžu existovať aj asymptomatické infekcie, z ktorých prenos je nepravdepodobný. MERS CoV často spôsoboval asymptomatické infekcie, zatiaľ čo SARS CoV takmer nikdy.

Zdá sa, že žiadny z troch zoonotických koronavírusov nemá vysokú nákazlivosť, miera reprodukcie R0 sa odhaduje na 2,4 - 2,68 pre 2019 nCoV. Prenos dýchania prostredníctvom kvapiek Pfluge alebo fomitov je dominantný pre všetky 3 zoonotické koronavírusy. V prípade SARS CoV a MERS CoV bol sekundárny prenos hlavne intrahospitálny, šírenie choroby uľahčovali aerosóly generované pri lekárskych zákrokoch, ako je endotracheálna intubácia, bronchoskopia, podávanie liekov vo forme aerosólu.

V SARS aj MERS sa vyskytli takzvané „supersheedery“, ktoré eliminovali veľmi vysoké hladiny vírusu a vytvorili pôsobivý počet sekundárnych prípadov. V prípade SARS sa tiež zdôraznil možný fekálno-orálny prenos, z prípadov s bohatou vodnatou hnačkou. V bytovom komplexe v Hongkongu (Amoy Garden) nebolo zaznamenaných menej ako 300 prípadov SARS prenášaných od pacienta s hnačkou, ktorý kontaminoval stoku budovy, pričom vírus bol izolovaný z odtokov kúpeľní.

Pôvod
Genomická analýza ukázala, že 2019-nCoV je odlišný beta-koronavírus od koronavírusov SARS CoV a MERS CoV. Všetky tri zoonotické koronavírusy majú ako rezervoáre netopiere, ale pochádzajú z rôznych druhov a na človeka sa prenášali prostredníctvom medzihostiteľa. Pre 2019-nCoV stále nie je známa, zatiaľ čo pre SARS CoV ju predstavuje cibetka (cibetka palmová) a pre MERSCoV ťava. Fylogenetické analýzy ukazujú nedávne zavedenie 2019-nCoV do ľudskej populácie, ako aj príbuzenstvo s koronavírusom predtým izolovaným z netopierov v provincii Yunnan (BatCoV RaTG13), s ktorým je 96,3% genetická podobnosť.

Výsledky sekvenovania v celom genóme ukazujú, že 2019-nCoV je odlišná od iných podobných koronavírusov podobných SARS u netopierov a nie je rekombinantná medzi inými ľudskými alebo zvieracími koronavírusmi, ako naznačujú predbežné štúdie založené na analýze vírusových glykoproteínových sekvencií.

Bunkové receptory
SARS CoV používa metalopeptidázu ACE II (enzým konvertujúci angiotenzín 2) prítomnú v bunkách epitelu dolných dýchacích ciest, čo by vysvetľovalo výrazné neskoré vylučovanie vírusu počas choroby (po 10 dňoch od začiatku) a frekvenciu nemocničného prenosu., postupmi generovania aerosólu. Niektoré predbežné štúdie naznačujú, že do roku 2019 nCoV sa bude používať ten istý receptor.
MERS Cov používa odlišný receptor, dipeptidylpeptidázu-DPP4 (CD26), ktorý sa nachádza v dolných dýchacích cestách, najmä na alveolárnych epiteliálnych bunkách, ale aj v iných tkanivách, čo by vysvetľovalo častú asociáciu respiračných príznakov s gastrointestinálnymi a akútne zlyhanie obličiek. Početné štúdie sa zaoberali nadmernou expresiou tejto molekuly u pacientov s komorbiditami (obezita, astma), sprievodnými vírusovými infekciami a u fajčiarov považovaných za rizikových pre závažný vývoj ochorenia.

Diagnóza infekcie novým koronavírusom je v súčasnosti založená na detekcii vírusovej nukleovej kyseliny pomocou PCR v reálnom čase v nazofaryngeálnom exsudáte, brohoalveolárnom výplachu alebo tracheobronchiálnom aspiráte. Potrebné protokoly a reagenty je možné získať prostredníctvom WHO a CDC, USA. Detekčné testy anti-2019-nCoV protilátok by sa mohli vykonať čoskoro, čo umožní vyhodnotenie séroprevalencie infekcie a zvýraznenie asymptomatických infekcií. Nedávno bol 2019-nCoV izolovaný na bunkových kultúrach v Austrálii na Inštitúte pre infekciu a imunitu Petra Dohertyho v Melbourne. Laboratórium, prvé v Číne, ktoré získalo vírusový kmeň od pacienta, bude spolupracovať s WHO na distribúcii izolátu do ďalších referenčných centier.

Liečba zoonotických koronavírusových infekcií
Liečba je v súčasnosti symptomatická a podporná, etiologická liečba neexistuje. Experimentálne sa testuje množstvo širokospektrálnych antivirotík na koronavírusové infekcie, vrátane 2019- nCoV.
Pri infekcii MERS CoV sa v klinickom skúšaní (MIRACLE) v Saudskej Arábii testuje kombinácia interferónu beta a inhibítora proteázy (lopinavir v kombinácii s farmakologickým zosilňovačom - ritonavir - bežne používaný vzorec pri infekcii HIV) in vitro. Štúdie na zvieratách preukázali vynikajúci účinok vírusového inhibítora RNA polymerázy - remdesiviru, ktorý zlepšuje funkciu pľúc a znižuje tak vírusovú záťaž, ako aj poškodenie pľúc.

Predtým, počas epidémií spôsobených SARS CoV a MERS CoV, pozorovacie štúdie preukázali niektoré súvisiace klinické výhody: pasívna imunoprofylaxia založená na podaní plazmy vyliečeným pacientom; kombinované použitie PEG IFN alfa a ribavirínu, kombinované použitie vysokých dávok kortikosteroidov a interferónu alfacon-1. Empiricky sa používa množstvo tradičných čínskych liekov. Prebieha skríning knižníc a databáz chemických zlúčenín s cieľom nájsť účinný antivírusový potenciál.

prevencia
V súčasnosti neexistuje žiadna vakcína proti koronavírusom. Predbežné štúdie sa uskutočňovali počas epidémie SARS CoV, ale po zmiznutí vírusu boli opustené. Mnoho kandidátov na vakcíny je v súčasnosti formulovaných a testovaných v štúdiách financovaných farmaceutickými spoločnosťami a NIH v USA, ako aj globálnou alianciou Cepi (partnerstvo medzi verejnými, súkromnými, filantropickými organizáciami a organizáciami občianskej spoločnosti) zameranou na inovácie v pripravenosť na epidémiu.

Opatrenia v oblasti verejného zdravia
WHO 30. januára vyhlásila epidémiu vyvolanú novým koronavírusom 2019-nCoV za medzinárodnú mimoriadnu udalosť v oblasti verejného zdravia. To signalizuje potrebu rýchlo koordinovanej medzinárodnej reakcie, najmä aby sa zabránilo hromadeniu prípadov v regiónoch s obmedzenými zdrojmi. Na tovar a ľudí nie sú uvalené nijaké pohybové obmedzenia, očakáva sa však, že každá krajina vykoná analýzu rizík a prínosov týchto opatrení. Každá krajina musí byť pripravená na aktívny dohľad, včasné odhalenie, izoláciu a správu prípadov, kontaktnú identifikáciu a prevenciu ďalšieho šírenia infekcie nCoV z roku 2019 a musí spolupracovať s WHO.
Predtým Čína zaviedla úplnú karanténu pre niekoľko metropol (> 54 miliónov ľudí), prvou bola Wuhan, mesto s 11 miliónmi obyvateľov, kde bola infekcia diagnostikovaná prvýkrát. 23. januára bola zastavená mestská hromadná doprava, ako aj letecká a železničná doprava z Wu-chanu v snahe zastaviť šírenie nového koronavírusu.

Niekoľko krajín zaviedlo zákaz vstupu osobám s rizikom prenosu nového koronavírusu. Tieto opatrenia sú oprávnené, ak vezmeme do úvahy spôsob, akým sa epidémia SARS vyvinula v rokoch 2003 - 2004, príklad toho, čo znamená vznikajúci vírus v podmienkach globalizácie, nadmernej urbanizácie, preplnenosti a vysokej rýchlosti pohybu.

SARS bol rozpoznaný koncom februára 2003 po diagnostikovaní infekcií v Číne od novembra 2002, ale neboli hlásené WHO. Indexom prenosu choroby za hranice pevninskej Číny bol 65-ročný lekár, ktorý sa staral o pacientov so SARS v Guangdongu. 21. februára 2003 zostal v hoteli v Hongkongu s prejavmi príznakov respiračného ochorenia, ktoré sa začalo pred 6 dňami. Jeho zdravotný stav sa rapídne zhoršil, o deň neskôr ho hospitalizovali a 4. marca zomrel.

V nemocnici došlo k sérii sekundárnych prípadov a 17 osôb, ktoré prišli do kontaktu s indexovaným pacientom v hoteli, bolo infikovaných, čo vyvolalo hongkonskú epidémiu. Niektorí z nich vycestovali do Vietnamu, Singapuru a Toronta, kde sa stali zdrojom miestnych epidémií. 28. februára 2003 bol pacient s príznakmi podobnými chrípke prijatý do malej súkromnej nemocnice vo vietnamskom Hanoji; Ochorie 60 členov zdravotníckeho personálu. Carlo Urbani, regionálny pracovník WHO, rýchlo zaviedol úplnú nemocničnú karanténu, čím obmedzil šírenie choroby, a varoval WHO pred novým syndrómom. Sám zostal v nemocnici do 11. marca, keď vycestoval do thajského Bangkoku; počas letu sa stane symptomatickým, izoluje sa na letisku a zomrie po 18 dňoch, 29. marca 2003. 12. marca 2003 vydala WHO globálnu výstrahu verejného zdravia a o tri dni neskôr najväčšiu medzinárodnú sieť laboratórií pre štúdia nového syndrómu, ktorý by identifikoval SARS CoV.

Selektívna bibliografia
Špeciálnu stránku venovanú novému koronavírusu vedie
New England Journal of Medicine - https://www.nejm.org/coronavirus
Lancet https://www.thelancet.com/coronavirus
WHO https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
CDC https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/index.html
ECDC https://www.ecdc.europa.eu/en/geographical-distribution-2019-ncov-cases

Najdôležitejšie články sú uvedené nižšie a názor na rýchlosť publikácie publikovali: Rubin EJ, Baden LR, Morrissey S, Campion EW. Lekárske časopisy a ohnisko 2019-nCoV. N Engl J. Med. 2020 27. januára doi: 10,1056/NEJMe2001329. [Epubahead of print] PubMed PMID: 31986242

Izolácia 2019-nCoV

  1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF Tan Tan; Čínsky nový výskumný a koronavírusový tím. Nový koronavírus od pacientov s pneumóniou v Číne, 2019. N Engl J Med. 2020 24. januára doi: 10.1056/NEJMoa2001017. [Epub pred tlačou] PubMed PMID: 31978945.
  2. Chan JF, Kok KH, Zhu Z, Chu H, KK, Yuan S, Yuen KY. Genomická charakterizácia nového humánneho patogénneho koronavírusu z roku 2019 izolovaného od pacienta s atypickým zápalom pľúc po návšteve Wuhanu. Nové mikróby infikované. 2020 december; 9 (1): 221-236. doi: 10.1080/22221751.2020.1719902. PubMed PMID: 31987001.
  3. Chen Y, Liu Q, Guo D. Vznikajúce koronavírusy: štruktúra genómu, replikácia a patogenéza. J Med Virol. 2020 22. januára doi: 10,1002/jmv.25681. [Epub pred tlačou] Recenzia. PubMed PMID: 31967327.

Vývoj epidémie

Infekčná klinika

  1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, ChengZ, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, XieJ, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Klinické vlastnosti pacientov infikovaných novým koronavírusom z roku 2019 v čínskom Wu-chane. Lancet. 2020 24. januára. Pii: S0140-6736 (20) 30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736 (20) 30183-5. [Epub pred tlačou] PubMed PMID: 31986264.
  2. Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, Xing F, Liu J, Yip CC, Poon RW, Tsoi HW, Lo SK, Chan KH, Poon VK, Chan WM, Ip JD, Cai JP, Cheng VC, Chen H, HuiCK, Yuen KY. Familiárny zhluk zápalu pľúc spojený s novým koronavírusom z roku 2019 indikujúcim prenos z človeka na človeka: štúdia rodinného zhluku. Lancet. 2020 24. januára. Pii: S0140-6736 (20) 30154-9. doi: 10.1016/S0140-6736 (20) 30154-9. [Epub pred tlačou] PubMed PMID: 31986261.

Pôvod vírusu a bunkové receptory

  1. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, Bleicker T, Brünink S, Schneider J, Schmidt ML, Mulders DG, Haagmans BL, van der Veer B, van den Brink S, Wijsman L, Goderski G, Romette JL, Ellis J, Zambon M, Peiris M, Goossens H, Reusken C, Koopmans MP, Drosten C. Detekcia nového rikoravírusu (2019-nCoV) z roku 2019 pomocou RT-PCR v reálnom čase. Euro Surveill. 2020 Jan; 25 (3). doi: 10,2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045. PubMed PMID: 31992387.

História epidémie SARS a MERS