Kyselina obeticholová

Agonista receptora Farnesoid X na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy

Matthias Desch, Kogl pri Viedni

kyselina

Derivát žlčovej kyseliny kyselina obeticholová (Ocaliva®) bol schválený Európskou komisiou 12. decembra 2016 so štatútom „Orphan Drug“ na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy. Okrem kyseliny ursodeoxycholovej, na ktorú mnoho pacientov reaguje nedostatočne, je dnes v liečbe druhej línie tohto chronického ochorenia k dispozícii aj iná látka, ktorá je u niektorých pacientov ťažko liečiteľná.
Drug Therapy 2017; 35: 211-5.

Indikačná oblasť

Kyselina obeticholová (Ocaliva ®) sa používa na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy (PBC) v kombinácii s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospelých, ktorí nereagujú adekvátne na UDCA, alebo ako monoterapia u dospelých, ktorí netolerujú UDCA [4].

farmakológia

Farmakodynamika (mechanizmus účinku)

Obr. Enterohepatálny cyklus žlčových kyselín [po 7] Popis: pozri text. ASBT: apikálny transportér žlče viazaný na sodík; BSEP: čerpadlo na vývoz žlčovej soli; FGF: fibroblastový rastový faktor; FGFR4/KLB: receptor fibroblastového rastového faktora 4-Klothop; FXR: farnesoidný X receptor; IBABP: ileálny proteín viažuci žlčové kyseliny; NTCP: Na + -taurocholát kotransportujúci polypeptid; OST: transportér organických látok; SHP: krátky heterodimérny partner

Farmakokinetika

Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) OCA sa dosiahne asi po dvoch hodinách (tmax) po perorálnom podaní. Absorpcia OCA nie je potravou významne ovplyvnená. OCA a jeho konjugáty vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny viac ako 99%, distribučný objem OCA je 618 l. Distribučný objem konjugátov je zatiaľ neznámy. V pečeni je OCA konjugovaný hlavne s taurínom a glycínom a vylučuje sa do žlče. OCA, glycín a deriváty taurínu sa vstrebávajú v tenkom čreve, čo vedie k enterohepatálnemu cyklu, ktorý je výrazný pre žlčové kyseliny. Konjugáty sa dekonjugujú v ileu a hrubom čreve črevnými baktériami, čím sa vytvorí OCA, ktorý sa naopak absorbuje alebo vylúči. Vylučovanie stolicou je viac ako 87%, iba 3% sa vylučujú močom. Po dennom požití sa konjugáty akumulujú, pomer metabolit-OCA pre metabolit glycínu je 13,8 a pre metabolizmus taurínu 12,3. Rovnaká farmakologická aktivita ako pre OCA bola stanovená in vitro pre oba metabolity. Ďalší metabolit, 3-glukuronid z OCA, nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu, ktorá by stála za zmienku [4].

Klinické výsledky

Údaje o účinnosti

Randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III POISE (medzinárodná štúdia účinnosti PBC OCA) testovala účinnosť a bezpečnosť kyseliny obeticholovej pri primárnej biliárnej cholangitíde [11]. Kritériá zahrnutia zahŕňali sérovú koncentráciu AP, ktorá bola najmenej 1,67-násobkom hornej hodnoty normálneho rozsahu a koncentrácia bilirubínu, ktorá bola 2-násobkom hornej hodnoty normálneho rozsahu. Zahrnutých bolo spolu 216 účastníkov, z toho 200 na predchádzajúcu liečbu UDCA nereagovalo alebo reagovalo nedostatočne a u 16 sa prejavila intolerancia na UDCA. Priemerný vek účastníkov bol 56 rokov, 91% tvorili ženy. Pacienti boli randomizovaní do troch ramien a dostávali 12 mesiacov:

  • Rameno A: OCA 5 mg jedenkrát denne, zvýšenie sa zvyšuje v závislosti od znášanlivosti na 10 mg jedenkrát denne po šiestich mesiacoch (n = 70)
  • Rameno B: OCA 10 mg jedenkrát denne (n = 73)
  • Rameno C: placebo (n = 73)

93% účastníkov pokračovalo v paralelnom užívaní UDCA.

Primárny zložený cieľový ukazovateľ zahŕňal zníženie sérových hladín AP pod 1,67-násobok hornej hranice so znížením najmenej o 15% oproti východiskovej hodnote a hladina bilirubínu v normálnom rozmedzí po 12 mesiacoch. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali plazmatické hladiny AP, GGT, alanínaminotransferázy, celkového a konjugovaného bilirubínu, protrombínový čas a medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Podľa analýzy zámeru liečiť dosiahlo 47% (skupina A), 46% (skupina B) a 10% (skupina C) primárny cieľový ukazovateľ (p 0,001 oproti placebu) po jednom roku. Hladiny AP v sére poklesli o –113 U, –130 U a –14 U (priemerná najmenšia štvorcová chybovosť; p 0,001 v každom prípade oproti placebu). Celkový bilirubín sa zmenil o –0,3 µmol/l, –0,9 µmol/l a +2,0 µmol/l (p 0,001 v každom prípade oproti placebu). Stupeň fibrózy pečene (pomocou neinvazívnej metódy) sa v týchto troch ramenách nelíšil po 12 mesiacoch. Po zaslepenej fáze mali účastníci možnosť zúčastniť sa päťročnej otvorenej rozšírenej štúdie, pričom pacienti v ramene s placebom boli tiež liečení kyselinou obeticholovou. U pacientov, ktorí boli liečení verom počas zaslepenej fázy, výsledky sekundárneho koncového ukazovateľa pretrvávali aj po dvoch rokoch. Pacienti, ktorí boli pôvodne liečení placebom, dosiahli s následnou liečbou kyselinou obeticholovou podobné výsledky ako v ramenách A a B zaslepenej fázy [11].

Údaje o tolerancii

nežiaduce účinky

Kyselina obeticholová je všeobecne dobre znášaná. Počas sledovaného obdobia boli najčastejšími príznakmi svrbenie, príznak, ktorý je tiež spojený s ochorením. V ramene A hlásilo svrbenie 56% pacientov, v ramene B 68% a pri placebe 38%. Ďalšími nepriaznivými účinkami boli únava (16% oproti 23% oproti 14%), bolesti hlavy (17% oproti 8% oproti 18%) a nazofaryngitída (24% oproti 18% oproti 18%). Závažné nepriaznivé účinky sa vyskytli častejšie u verumu (16% oproti 11% oproti 4%). Miera predčasného ukončenia liečby bola 1% v titračnom ramene a 11% v 10 mg ramene. Svrbenie, ktoré sa vyskytlo na začiatku liečby, sa v priebehu liečby zmierňovalo [4, 11].

Tolerancia počas tehotenstva a dojčenia

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny dôkaz toxických účinkov kyseliny obeticholovej na reprodukciu. Pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití u gravidných žien, kyselina obeticholová sa nemá používať počas tehotenstva. Nie je známe, či sa látka vylučuje do materského mlieka. Pokiaľ ide o farmakológiu žlčových kyselín, nemožno predpokladať, že bude ovplyvnené dojča. Musí sa preto zvážiť prínos a riziko bez ohľadu na to, či sa zabráni dojčeniu, alebo či je potrebné liečbu kyselinou obeticholovou prerušiť alebo od liečby upustiť [4].

Údaje o interakcii

Súčasné použitie kyseliny obeticholovej a warfarínu viedlo k zníženiu INR. Preto by sa mal INR pri súčasnom použití dôkladne skontrolovať. Analogický prístup sa odporúča pre antagonistov vitamínu K fenprokumón a acenokumarol, ktoré sa používajú hlavne v Európe a o ktorých v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o interakciách. Kyselina obeticholová môže zvýšiť plazmatickú hladinu látok, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom izoenzýmu cytochrómu P450-1A2. Odporúča sa sledovanie liečby látok s úzkym terapeutickým rozsahom (teofylín, tizanidín).

Účinnosť kyseliny obeticholovej znižujú živice viažuce žlčové kyseliny, ako je cholestyramín alebo colesevelam. Ak sa kyselina obeticholová používa súčasne, mala by sa užiť najmenej štyri až šesť hodín pred alebo po podaní živice viažucej žlčové kyseliny [4].

Špeciálne skupiny pacientov

Pretože menej ako 3% kyseliny obeticholovej sa vylučujú obličkami a populačné farmakokinetické analýzy nepreukázali žiadny vplyv na farmakokinetiku kyseliny obeticholovej, nie je potrebná úprava dávky v prípade poruchy funkcie obličiek.

Kyselina obeticholová sa metabolizuje v pečeni a črevách. Pacienti s poškodením funkcie pečene vykazovali zvýšenú expozíciu OCA v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Pri dysfunkcii pečene je potrebná úprava dávky podľa Childovej-Pughovej klasifikácie B a C [4].

Kontraindikácie

Prípravok sa nesmie používať v prípade precitlivenosti na liečivo alebo na iné zložky tablety alebo v prípade úplnej obštrukcie žlčových ciest [4].

Indikácia, dávkovanie, použitie a zaobchádzanie

Kyselina obeticholová je schválená na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy spojenej s UDCA u dospelých, ktorí majú nedostatočnú odpoveď na UDCA, alebo ako monoterapia u dospelých, ktorí netolerujú UDCA.

Počiatočná dávka je 5 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla. Ak je dávka dobre znášaná, mala by sa po šiestich mesiacoch zvýšiť na 10 mg jedenkrát denne, aby sa zabezpečila optimálna odpoveď na liečbu. Ak sa počas liečby vyskytne neznesiteľné svrbenie, sú možné rôzne intervencie. Na jednej strane možno tento nežiaduci účinok lieku liečiť antihistaminikami a živicami viažucimi žlčové kyseliny (dodržujte časový interval pri užívaní kyseliny obeticholovej), na druhej strane možno dávku znížiť na 5 mg kyseliny obeticholovej každý druhý deň, ak nie je tolerované 5 mg denne, alebo na 10 mg každý druhý deň ak nie je tolerovaná dávka 10 mg denne. V závislosti na znášanlivosti je tiež možné prerušenie liečby v trvaní dvoch týždňov a opätovný pokus o liečbu nižšou dávkou s dávkou zvýšenou na 10 mg denne. Ak tieto opatrenia nefungujú, malo by sa zvážiť prerušenie liečby kyselinou obeticholovou.

U pacientov starších ako 65 rokov a pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene s Child-Pughom A nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. U ľudí s poruchami pečene typu B alebo C podľa Childa-Pugha sa má kyselina obeticholová podávať v dávke 5 mg raz týždenne. Ak po troch mesiacoch nie je možné dosiahnuť adekvátnu odpoveď na liečbu (adekvátne zníženie AP a bilirubínu), možno dávku zvýšiť na 5 mg dvakrát týždenne (najmenej v trojdňovom intervale medzi dávkami) v závislosti od znášanlivosti alebo na 10 mg dvakrát, ak sú tolerované týždenne (najmenej tri dni medzi dávkami) [4].

Hodnotenie a perspektíva do budúcnosti

Z ekonomického hľadiska má Ocaliva ® ďalšie ročné náklady na terapiu okolo 51 500 EUR. Posúdenie Spoločným federálnym výborom, pokiaľ ide o ďalší prínos, už nie je potrebné, pretože schválenie ako lieku na liečbu zriedkavých stavov znamená, že dodatočný zdravotný prínos sa považuje za preukázaný schválením.

Účinok kyseliny obeticholovej sa v súčasnosti testuje aj na iných ochoreniach, ako je nealkoholická steatohepatitída (NASH), primárna sklerotizujúca cholangitída (PSC), biliárna atrézia (BA) a hnačky spojené s žlčovými kyselinami (BAD).

DR. rer. nat. Matthias Desch vyštudoval farmáciu na univerzite v Regensburgu. Po získaní licencie na výkon lekárskej praxe absolvoval doktorát na Technickej univerzite v Mníchove a Univerzite v Regensburgu v odbore farmakológie na cGMP-závislých proteínkinázach v hladkých svaloch. Pravidelne píše články pre „liekovú terapiu“. [Foto: súkromné]

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Matthias Desch tvrdí, že nejde o konflikt záujmov.