Laboratórny vestník online Warfarín má svoj deň
Warfarín má svoju dobu
Krátko pred letom sme publikovali našu publikačnú analýzu kardiovaskulárneho a obehového výskumu. Najcitovanejší pôvodný článok v rebríčku pochádza z roku 2011. Autori v ňom prezentujú výsledky celosvetovej klinickej štúdie o pacientoch s fibriláciou predsiení a otestovali vtedy nový prostriedok na riedenie krvi apixaban (N Engl J Med, 365 (11): 981-92). Napísal tiež kardiológ Stefan Hohnloser, vedúci oddelenia pre klinickú elektrofyziológiu vo frankfurtskej univerzitnej nemocnici. Iba pred niekoľkými mesiacmi získala publikácia nové uznanie, a to Jeffrey Drazen, dlhoročný šéfredaktor New England Journal of Medicine. Pred odchodom do dôchodku ako redaktor vytvoril Drazen podľa jeho názoru dvanásť najdôležitejších publikácií, ktoré sa v časopise od roku 2000 objavili. Štúdia Apixaban je jedným z článkov z „Drazen’s Dozen“.
Laboratórny vestník: Pán Hohnloser, váš výskum sa zameriava predovšetkým na fibriláciu predsiení. Ako často sa táto porucha vyskytuje?
Stefan Hohnloser: Fibrilácia predsiení je najbežnejšou poruchou srdcového rytmu. Postihnuté je menej ako jedno percento ľudí do 60 rokov. Potom sa riziko zvyšuje. V skupine ľudí nad 80 rokov sa predpokladá, že každý desiaty človek má fibriláciu predsiení. Ide teda o srdcovú arytmiu u starých a veľmi starých ľudí.
Aká nebezpečná je fibrilácia predsiení?
Pohŕdavý: V prvom rade sa zvyšuje riziko mŕtvice. Pretože keď sa predsiene mechanicky zastavia, ako je to pri fibrilácii predsiení, v určitých štruktúrach srdca sa tvoria krvné zrazeniny. A tieto krvné zrazeniny sa dajú odtrhnúť krvou a v najhoršom prípade skončiť v mozgu. Predpokladá sa, že každá štvrtá mŕtvica je spojená s fibriláciou predsiení.
Medzi štandardné lieky patria lieky na riedenie krvi. To môže znížiť riziko mozgovej príhody, ale fibrilácia predsiení stále zostáva, však?
Pohŕdavý: Máte úplnú pravdu, terapia riedenia krvi zabraňuje iba najvážnejším následkom fibrilácie predsiení. U pacientov so závažnými príznakmi sa vykoná ďalší pokus o obnovenie pravidelného sínusového rytmu.
Štefan Hohnloser.
Poďakovanie: UK Frankfurt
V štúdii NEJM, ktorá vedie naše kardio hodnotenie, ste spolu s mnohými ďalšími autormi porovnávali dve antikoagulanciá: apixaban a warfarín. Čím je táto publikácia, ktorá bola teraz citovaná viac ako 4 000 krát, taká zvláštna?
Pohŕdavý: Po desaťročia bolo štandardnou terapiou na profylaxiu mozgovej príhody pri fibrilácii predsiení podávanie antagonistov vitamínu K ako antikoagulancií. Nanešťastie existuje nespočetné množstvo interakcií s potravinami a inými liekmi s týmito účinnými látkami. Musíte preto pravidelne monitorovať krv, čo je pre pacienta veľmi časovo náročné. Z tohto dôvodu veľa pacientov v minulosti nedostalo adekvátnu liečbu zriedenia krvi. To je dôvod, prečo sme tak vo výskumnom priemysle, tak aj my, lekári a predklinici, hľadali lepšie lieky na riedenie krvi. V tom čase existovali celkovo štyri účinné látky, ktoré označujeme ako „nové perorálne antikoagulanciá“ alebo skrátene „NOAC“. Išlo o dabigatran, rivaroxaban, edoxaban a apixaban. Potom tu bola táto rozsiahla štúdia ARISTOTLE o apixabane, ktorú sme publikovali v roku 2011. ARISTOTLE je skratka pre „Apixaban na zníženie mozgovej príhody a iných tromboembolických príhod pri fibrilácii predsiení“.
Antagonisty vitamínu K je preto ťažké upraviť na správne dávkovanie. A čo NOAC?
Pohŕdavý: Spoločné látky NOAC majú spoločné to, že ich použitie je pre pacientov oveľa jednoduchšie. Prakticky nedochádza k interakcii s jedlom alebo inými liekmi. Nie je potrebné sledovať dávkovanie; pre všetky štyri lieky existujú pevné dávky.
V štúdii ARISTOTLE tiež uvádzate, že apixaban je účinnejší ako antagonista vitamínu K warfarín.
Pohŕdavý: Všetky štyri NOAC majú veľké výhody. Štúdia Apixaban je zvláštna v tom, že na jednej strane je to skutočne „najmodernejšie“ z hľadiska dizajnu štúdie. Bol to prepracovaný dizajn štúdie, dvojito zaslepený a randomizovaný, veľmi robustný proti všetkým možným interferujúcim vplyvom. Zahrli sme tam 18 000 pacientov - a to je myslím slovo.
Dokázali sme, že tento nový apixaban na riedenie krvi významne znižuje výskyt mozgových príhod v priamom porovnaní s optimálnou liečbou antagonistom vitamínu K. Relatívne riziko bolo o 21 percent nižšie. Možno si myslíte, že lepšie riedidlo krvi tiež zvyšuje riziko krvácania. Ale bolo to opačne: relatívne zníženie rizika vážnych krvácavých udalostí bolo 31 percent. Riziko krvácania do mozgu sa v porovnaní s warfarínom znížilo až o 58 percent. To bola revolúcia, pretože také mozgové krvácania ako vedľajší účinok sú takmer vždy smrteľné.
Žili pacienti v skupine s apixabanom celkovo dlhšie? Existujú celkom odlišné možné príčiny smrti, pre ktoré spočiatku nie je možné zistiť spojenie s účinnou látkou a ktoré nie sú zaznamenané v štúdii.
Pohŕdavý: Celková úmrtnosť bola o 11 percent nižšia ako v skupine liečenej antagonistom vitamínu K. Všetky spomenuté účinky boli v štúdii skutočne veľmi významné.
Apixaban má však tiež účinok na riedenie krvi. Ako to, že táto účinná látka chráni pred mozgovými príhodami, ale vykazuje menej nebezpečné vedľajšie účinky?
Pohŕdavý: NOAC sú selektívne antikoagulanciá, ktoré ovplyvňujú naraz iba jeden koagulačný faktor. Pri apixabane je to faktor Xa. Antagonisty vitamínu K, na druhej strane, pôsobia na najmenej štyri koagulačné faktory, a sú preto oveľa menej špecifické. Toto by mohlo byť vysvetlenie toho, prečo NOAC vedú k menšiemu počtu komplikácií pri krvácaní.
Hovorí sa, že v štúdii bolo 18 000 pacientov. Je pri takom vysokom počte účastníkov možné vypočítať účinky na základe regionálnych genetických vlastností alebo kultúrnych návykov?
Pohŕdavý: Správne. Išlo o celosvetovú spoluprácu s klinikami na všetkých kontinentoch. V skutočnosti vieme, že najmä ázijskí pacienti sú geneticky určení tak, že sú náchylní na krvácavé komplikácie antagonistov vitamínu K. V prípade apixabanu to však nehrá úlohu, toto sa teraz skúmalo. Musíte vedieť, že zo štúdie ARISTOTLE teraz vyšlo 69 sekundárnych publikácií. A tam bolo zodpovedaných veľa takýchto otázok.
Sú ďalšie tri NOAC rovnako účinné ako apixaban?
Pohŕdavý: Rád by som povedal: pre pacienta je lepšie dostať NOAC a nie antagonistu vitamínu K, ako je warfarín alebo fenprokumón. Potom si stále môžete vybrať, ktorá zo štyroch účinných látok je najvhodnejšia. Pretože existujú samozrejme špecifické rozdiely. Mimochodom, pozreli sme sa aj na údaje z každodennej klinickej starostlivosti za posledné dva roky. A všetky dopĺňali výsledky štúdie ARISTOTLE. Dokázali sme, že od zavedenia NOAC v roku 2011 bolo viac pacientov, ktorí boli úspešne liečení prevenciou mŕtvice; že celkový výskyt mozgovej príhody medziročne poklesol; a hoci sa v Nemecku počas tohto obdobia predpísalo viac liekov na riedenie krvi, nezaznamenali sa už žiadne prípady závažného krvácania (Clin Res Cardiol, 108 (9): 1042-52). Ale samozrejme sa tomu budeme venovať aj v budúcnosti a chceme sa zamerať na špeciálne skupiny pacientov. Tu sa výskum nezastaví.