Lieková liečba aktívneho zápalového ochorenia čriev

autor

Zhrnutie

Viac ako 150 000 ľudí v Nemecku trpí Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou. Predložená práca poskytuje prehľad možností liečby aktívnym ochorením pre ne-gastroenterológov. Základným princípom liečby prechodného alebo chronicky aktívneho ochorenia je potlačenie imunitného systému. Glukokortikoidy dosiahli rozhodujúci pokrok v normalizácii strednej dĺžky života. Boli pridané ďalšie látky s imunomodulačným účinkom, najmä v posledných dvoch desaťročiach liečba protilátkami. Okrem kontroly frekvencie a závažnosti vzplanutí sú dnes cieľom liečby uzdravenie sliznice a redukcia chirurgických indikácií a miera kolektómie. Liečba chronicky aktívnych kurzov však zostáva pre lekára a pacienta s opakovanými zmenami produktu stále ťažkým problémom. Vzhľadom na širokú škálu vedľajších účinkov (a vysoké náklady) si chronická imunosupresia vyžaduje starostlivosť skúseného lekára s prípravnými vyšetreniami, profylaktickými opatreniami a nepretržitým monitorovaním.

liečba

Abstrakt

Viac ako 150 000 ľudí v Nemecku trpí Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou. Prehľad možností liečby liekom v prípade aktívneho ochorenia je uvedený pre ne-gastroenterológa. Základným princípom liečby prechodného alebo chronicky aktívneho ochorenia je potlačenie imunitného systému.V päťdesiatych rokoch minulého storočia priniesli glukokortikoidy zásadné zlepšenie normalizácie strednej dĺžky života. Odvtedy boli vyvinuté ďalšie modulátory imunitného systému, najmä v posledných dvoch desaťročiach zavedením protilátok. Okrem kontroly epizód chorôb je novým cieľom liečby hojenie slizníc, ktoré môže znížiť potrebu resekcií pri Crohnovej chorobe a kolektómii pri ulceróznej kolitíde. Liečba chronicky aktívnych chorôb však zostáva pre lekárov a pacientov, ktorí potrebujú opakované zmeny v liečbe, náročnou úlohou. Z dôvodu širokého spektra závažných vedľajších účinkov (a vysokých nákladov) by liečbu imunemodulátormi mali vykonávať skúsení lekári s prípravnými vyšetreniami, profylaktickými opatreniami a nepretržitým dohľadom.

Epidemiológia

Viac ako 150 000 ľudí v Nemecku má ulceróznu kolitídu (CU) alebo Crohnovu chorobu (MC), ktoré sú zhrnuté pod pojmom chronické zápalové ochorenie čriev (IBD). Ochorenie sa typicky prejavuje vo veku od 15 do 40 rokov; prvý prejav je možný v každom veku. Muži a ženy sú postihnuté zhruba rovnako. Existuje rodinná akumulácia. Zistil sa rastúci počet genetických determinantov (zatiaľ to však pre každodennú klinickú prax nie je dôležité). Ochorenia korelujú s úrovňou vzdelania a životnou úrovňou a sú spojené s inými autoimunologickými chorobami, napr. B. (Autoimunitná) pankreatitída alebo primárna sklerotizujúca cholangitída (PSC). Medzi prejavy mimo črevného traktu patria okrem iného. Kĺby, pokožka a oči. Fajčenie je rizikovým faktorom pre MC. Kto nefajčí alebo prestal fajčiť, nesie vyššie riziko pre UC alebo pre zvýšenie aktivity chorôb.

Klinika a diagnostika

UC je ochorenie hrubého čreva, ktoré zvyčajne začína priamo v análnom kanáli a môže expandovať orálne do terminálneho ilea. Na rozdiel od kontinuálneho zápalového prejavu v UC je pre MC charakteristické segmentové postihnutie, ktoré môže postihnúť celý gastrointestinálny trakt a u niektorých pacientov je spojené s fistulami a abscesmi, často perianálnymi. Obidve choroby postupujú v etapách s veľkými rozdielmi tak v aktivite choroby, ako aj v dlhodobom priebehu jednotlivca. Okrem aktivity choroby sa v priebehu choroby môže meniť aj vzor prejavu. Aj keď je možné opísať typické prejavy týchto dvoch entít, spoľahlivá diferenciácia pomocou endoskopie, histológie a rezového zobrazenia nie je možná u každej desiatej postihnutej osoby.

samozrejme

Asi polovica chorôb je aktívnych s trvalou aktivitou alebo opakovanými záchvatmi. Pred zavedením liečby kortizónom v päťdesiatych rokoch minulého storočia mala UC počas prvých niekoľkých rokov choroby viac ako 50% úmrtnosť. Pri dnešnej terapii sa celkové prežitie nelíši od bežnej populácie, hoci pacienti s UC s dlhodobým aktívnym ochorením a rozsiahlym karcinómom hrubého čreva majú významne zvýšené riziko rakoviny hrubého čreva a imunosupresívna liečba môže zvyšovať riziko malígnych ochorení. Závažnosť ochorenia až po toxický megakolón ako akútna urgentná indikácia a vývoj neoplastických zmien vyššieho stupňa vyžaduje u niektorých pacientov s UC kolektómiu (ideálne v kombinácii s ileoanálnym vakom). Veľké množstvo pacientov s MC musí podstúpiť chirurgický zákrok (zvyčajne viackrát) kvôli stenózam, fistulám alebo abscesom v priebehu ochorenia. Zatiaľ čo pacienti s UC po kolektómii sú považovaní za vyliečených (existujú aj výnimky), MC nemožno chirurgicky rehabilitovať.

terapia

V prípade opísaných prejavov ochorenia s nízkou až strednou aktivitou sa na úspešnú liečbu môžu použiť lokálne látky (pozri nižšie). Rozsiahlejšie prejavy a/alebo aktivita závažného ochorenia si vyžadujú systémovú terapiu a ak je to potrebné, ústavnú liečbu.

Trvalá imunosupresívna liečba si vyžaduje hĺbku osveta pacienta o širokej škále vedľajších účinkov, prípravné Diagnostika, profylaktické opatrenia a a pravidelné lekárske pozorovanie pacientov, pokiaľ ide o nepriaznivé účinky:

Odporúčaná diagnostika pred/počas imunomodulačnej liečby:

  • Tuberkulóza (TB) (pri počiatočnej diagnóze a znova pred liečbou anti-TNF: anamnéza, röntgenové vyšetrenie hrudníka, test na uvoľnenie interferónu-y, napr. QuantiFERON®-TB Gold IT Test)
  • Diagnostika vírusov: HIV, HAV, HBV, HCV, EBV
  • Poradenstvo v oblasti životného štýlu (vyhýbanie sa surovému mäsu a výrobkom zo surového mlieka)

Odporúčaná profylaxia pred/počas imunomodulačnej liečby:

  • Očkovanie proti HBV, očkovanie proti HAV
  • Nosiči HBs-Ag a pacienti pozitívni na HBV-DNA majú byť profylakticky liečení nukleozidovým/nukleotidovým analógom.
  • Liečte HIV pozitívnych pacientov podľa platných pokynov
  • každoročné očkovanie proti chrípke štvormocnou, inaktivovanou vakcínou
  • Pneumokokové očkovanie s posilňovacou dávkou každých päť rokov, ak imunosupresia pretrváva
  • Očkovanie proti VZV (v prípade negatívnej anamnézy a sérológie, najneskôr však tri týždne pred imunomoduláciou, najskôr šesť mesiacov po nej)
  • Očkovanie proti HPV u mladých žien (a mužov?)
  • V prípade latentnej TBC by sa mala imunosupresívna liečba začať najskôr tri týždne po začiatku antituberkulárnej chemoprofylaxie; protilátky TNF-α sú kontraindikované.
  • Profylaxia Pneumocystis jiroveci na trojitú imunosupresiu (trimetoprim 160 mg a sulfametoxazol (= kotrimoxazol) 800 mg trikrát týždenne)

Vyššie uvedené Odporúčania na diagnostiku a profylaxiu očkovania sa zameriavajú menej na komplikácie základného ochorenia ako na infekciu alebo exacerbáciu pri imunomodulácii.

Po začatí imunomodulačnej liečby by sa mali vykonať nasledujúce kontroly po jednom, dvoch, štyroch, ôsmich a dvanástich týždňoch a potom každých dvanástich týždňoch:

  • anamnese
  • fyzikálne vyšetrenie, resp. Vyhľadajte infekciu alebo zamerajte sa
  • Krvný obraz
  • GPT
  • S-kreatinín/eGFR
  • pri epigastrickej bolesti lipáza (najmä s azatioprinom/6-merkaptopurínom)

U pacientov s imunomoduláciou sa odporúča dôsledná ochrana pred slnečným žiarením a pravidelné dermatologické vyšetrenia kvôli zvýšenému riziku rakoviny kože, najmä ak sa používa viac ako jedna látka. Imunomodulované ženy by mali pravidelne podstúpiť skríning rakoviny krčka maternice. Dĺžka jednoročného kontrolného intervalu sa odvodzuje od transplantačnej medicíny; Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje o imunosupresii pri IBD.

Je potrebné dodržiavať kontraindikácie pre dlhodobú imunomoduláciu (pozri informácie o jednotlivých prípravkoch od výrobcu); patria sem najmä aktívna tuberkulóza a závažné infekcie.

Kyselina 5-aminosalicylová (5-ASA/mesalazín)

Mesalazín lokálne inhibuje syntézu cytokínov, inhibuje chemotaxiu a syntézu leukotriénov a pôsobí ako lapač radikálov.

Látka pôsobí lokálne; účinnosť bola preukázaná pre CU, údaje pre MC sú rozporuplné. Mesalazín má iba UC udržujúci remisiu pri UC a môže spôsobiť hojenie slizníc. Podáva sa perorálne ako klystír alebo pena (ľavostranná kolitída) a čapíky (proktitída). Perorálne prípravky majú odlišnú galeniku:

  • Náter Eudragitom (napr. Claversal®, Salofalk®): Uvoľnite, keď pH stúpne> 6, a teda viac ako 75% v hrubom čreve.
  • Mikrogranuly obalené metylcelulózou (Pentasa®): závisia od času uvoľňovania a predovšetkým v dolnej časti gastrointestinálneho traktu
  • Dvojité molekuly 5-ASA (olsalazín, Dipentum®): uvoľňujú sa iba bakteriálnym štiepením, a teda iba v hrubom čreve
  • Multi-matrixový systém (MMX-Mesalazine, Mezavant®), ktorý vedie k uvoľňovaniu mesalazínu v celom hrubom čreve cez viskózny gélový obal

Výber prípravku závisí od toho, kde sa choroba prejaví v čreve. Denné jednorazové dávkovanie zlepšuje súlad.

V 15% sa vyskytuje Vedľajšie účinky: Hnačka (3%), bolesti hlavy (2%), nevoľnosť (2%), návaly kože (vyrážka, 1%) a trombocytopénia (1%). V metaanalýzach nie je žiadny rozdiel vo frekvencii týchto vedľajších účinkov v porovnaní s placebom. Intersticiálna nefritída a nefrotický syndróm sú veľmi zriedkavé idiosynkratické reakcie. Štatisticky sú spojené skôr so základným ochorením ako s liečbou. U pacientov s existujúcim poškodením obličiek alebo s ďalšími nefrotoxickými liekmi je potrebné pravidelne monitorovať funkciu obličiek.

Glukokortikoidy

Systémové glukokortikoidy (napr. Prednison po alebo IV)

Systémové glukokortikoidy sú indikované na vzplanutie akútneho ochorenia v UC a MC, ale neudržiavajú remisiu; potenciál hojenia slizníc je uvedený iba na UK.

The Vedľajšie účinky početná je dlhodobá liečba kortizónom (> tri mesiace): dysforia, nespavosť, akné, arteriálna hypertenzia, vypadávanie vlasov, hirzutizmus, intolerancia glukózy/steroidný diabetes, prírastok hmotnosti s opuchom, katarakta, myopatia/atrofia autochtónnych svalov, psychózy, nadobličky v dôsledku Poruchy absorpcie uprednostňované pre vitamín D), aseptická nekróza hlavy stehnovej kosti. Z dôvodu týchto vedľajších účinkov je potrebné sa vyhnúť dlhodobej alebo opakovanej liečbe kortikosteroidmi. Liečba kortizónom vyžaduje profylaxiu osteoporózy vápnikom, vitamínom D a prípadne bisfosfonátmi.

Lokálne glukokortikoidy

Budezonid je v súčasnosti jediný topický steroid s klinickým významom. Absorbuje sa iba v malom rozsahu a 90% sa metabolizuje pri prvom prechode pečeňou. Môže sa podávať rektálne alebo orálne. Orálne prípravky s povlakom Eudragit (napr. Budenofalk®, Entocort®) pôsobia v ileu a proximálnom hrubom čreve a sú schválené pre MC v tejto oblasti s nízkou aktivitou ochorenia. Prípravky Multimatrix/MMX (napr. Cortiment®) účinkujú v celom hrubom čreve a sú schválené pre aktívnu UC.

Vedľajšie účinky sú pri krátkodobom užívaní významne nižšie v porovnaní so systémovými glukokortikoidmi, ale môžu sa prejaviť rovnakým spôsobom po niekoľkých mesiacoch užívania.

Azatioprín (napr. Imurek®, Azafalk®) a jeho metabolit 6-merkaptopurín Puri-Nethol®) inhibujú syntézu purínov a tým delenie buniek. Sú indikované na IBD závislú od kortizónu/žiaruvzdornú IBD a môžu viesť k hojeniu slizníc. Aplikácia je per os, maximálny účinok sa dostaví po týždňoch, často až po troch až šiestich mesiacoch. Preto je imunomodulácia s inou látkou (zvyčajne kortizónom) zvyčajne nevyhnutná skôr, ako nadobudne účinnosť. Ak sa príznaky choroby úspešne potlačia, liečba sa zvyčajne poskytuje najmenej štyri roky.

Dôležitá a častá Vedľajšie účinky sú gastrointestinálna intolerancia a/alebo príznaky podobné chrípke (tu má zmysel prejsť z azatioprínu na 6-merkaptopurín). Ak dôjde k zvýšeniu transamináz (> dvojnásobok normy) alebo leukopénii (